2024年4月18日，F(xiàn)DA批準阿來替尼用于ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者腫瘤切除后的術(shù)后輔助治療，本次獲批主要基于ALINA研究結(jié)果，今天我們一起回顧DESTINY-PanTumor02研究高光時刻。

約有4%~5%的非小細胞肺癌（NSCLC）存在ALK陽性，以年輕、不吸煙、腺癌多見。對于可切除NSCLC患者，主要治療方式是手術(shù)，并根據(jù)建議進行輔助或新輔助治療。目前可切除ALK陽性NSCLC患者推薦的輔助治療是鉑類聯(lián)合化療，但僅能小幅改善患者生存結(jié)局。隨著腫瘤免疫療法和靶向治療的不斷發(fā)展，早期NSCLC的治療格局正迅速變化，盡管免疫療法最近被批準用于治療可切除的NSCLC，但一般不推薦用于ALK陽性患者，不過輔助靶向治療仍值得評估。

阿來替尼是強效口服ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在納入晚期ALK陽性NSCLC患者的三項3期試驗中均顯示出較高的療效。ALEX試驗結(jié)果表明，在既往未接受過治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中，接受阿來替尼治療的患者無進展生存期和5年總生存率顯著優(yōu)于克唑替尼。同時阿來替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中也顯示出明顯活性，并且安全性可控，因此阿來替尼是晚期ALK陽性NSCLC患者的首選一線治療藥物。

在3期ADAURA試驗中，對于表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性IB期、Ⅱ期或IIIA期NSCLC患者，與安慰劑相比，奧希替尼輔助治療可顯著提高無病生存期和總生存期。阿來替尼的優(yōu)異表現(xiàn)，亦支持其開展用于切除術(shù)后ALK陽性NSCLC的研究，以確定它可否降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險、改善術(shù)后結(jié)局并降低CNS復(fù)發(fā)率。近期，阿來替尼在ALK突變陽性NSCLC患者術(shù)后輔助治療的研究結(jié)果發(fā)表于NEJM。

截圖來源：NEJM

ALINA研究：是一項全球性、3期、開放標簽、隨機試驗，在完全切除的IB（腫瘤≥4cm）至IIIA期(UICC/AJCC第七版）間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性NSCLC患者中，評估阿來替尼與以鉑為基礎(chǔ)的化療相比在輔助治療中的療效和安全性。

研究設(shè)計

患者基線特征

阿來替尼組和化療組的中位隨訪時間分別為27.8個月和28.4個月。

II-III期：共231例患者為II期或III期疾病，其中阿來替尼組116例，化療組115例。數(shù)據(jù)截止時，59例患者疾病復(fù)發(fā)或死亡，其中阿來替尼組患者14例，化療組患者45例。阿來替尼組和化療組的2年DFS率分別為93.8% vs. 63.0%，3年DFS率分別為88.3% vs. 53.3%，阿來替尼組的風(fēng)險較化療組降低76%。

II-IIIA期和ITT人群DFS

亞組分

ITT人群：意向治療（ITT）人群共257例患者，其中阿來替尼組130例和化療組127例。65例患者發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或死亡，其中阿來替尼組15例，化療組50例。在ITT人群中，阿來替尼組和化療組的2年DFS率分別為93.6% vs. 63.7%，3年DFS率分別為88.7% vs. 54.0%。阿來替尼組與化療組的疾病復(fù)發(fā)/死亡的風(fēng)險比為0.24。

與化療相比，阿來替尼輔助治療的無病生存獲益在所有亞組中基本一致。阿來替尼組15例（11.5%）和化療組49例（38.6%）患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，最常見的復(fù)發(fā)部位是腦部，阿來替尼組與化療組CNS疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險比為0.22。

ITT人群CNS-DFS

對阿來替尼組128例和化療組120例患者進行安全性評估，兩組中位治療持續(xù)時間分別為23.9個月和2.1個月，中位劑量強度分別為99.4%和100%。阿來替尼組98.4%患者和化療組93.3%患者發(fā)生至少1起不良事件（AE），大多數(shù)AE為1-2級，未發(fā)生5級（致死性）AE。阿來替尼組最常見的不良事件是肌酸激酶水平升高（43.0%）和便秘（42.2%），化療組最常見的不良事件是惡心（72.5%）和食欲下降（29.2%）。阿來替尼組和化療組任何級別的治療相關(guān)不良事件（TRAE）的發(fā)生率分別為93.8%和89.2%，3~4級TRAE的發(fā)生率分別為18.0%和27.5%。阿來替尼組17例（13.3%）和化療組10例（8.3%）患者發(fā)生嚴重不良事件（SAE）。

阿來替尼組和化療組分別有25.8%和10.0%患者因AE導(dǎo)致減量，27.3%和18.3%患者因AE導(dǎo)致用藥中斷，5.5%和12.5%患者因AE導(dǎo)致停藥。

安全性

1. 本研究結(jié)果顯示，在切除術(shù)后ALK陽性ⅠB期、Ⅱ期或IIIA期NSCLC患者中，與鉑類化療相比，阿來替尼輔助治療顯著提高無病生存率，疾病復(fù)發(fā)/死亡的風(fēng)險降低76%。并且在各預(yù)設(shè)亞組中均可觀察到無病生存獲益。

2. 對切除術(shù)后EGFR陽性NSCLC進行奧希替尼輔助治療的最新數(shù)據(jù)表明，在輔助治療中，高效TKI帶來的大幅無病生存獲益有可能轉(zhuǎn)化為總生存獲益；本研究需要更長時間隨訪，以便更深入了解阿來替尼輔助治療是否能延長總生存時間。

3. 與化療相比，阿來替尼輔助治療除了能顯著提高無病生存期外，并且安全性方面主要是低級別不良事件，很少出現(xiàn)因不良事件停藥的情況。高效低毒符合術(shù)后輔助治療的目的。

Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276. doi: 10.1056/NEJMoa2310532. 

免責(zé)申明：本文中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為醫(yī)生、患者或者任何主體決策內(nèi)容，“e藥安全”不對任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任。

若涉及版權(quán)問題，煩請權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。