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2024年4月10日，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授及澳大利亞Peter Mac 癌癥研究中心Benjamin J. Solomon共同通訊在《New England Journal of Medicine》雜志在線發(fā)表題為“Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer”的研究論文。該研究是一項全球性的3期、開放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗，結(jié)果表明：對于切除術(shù)后ALK陽性ⅠB期、Ⅱ或ⅢA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，與鉑類化療相比，阿來替尼（alectinib）輔助治療顯著提高無病生存率。 吳一龍教授是本文第一作者和共同通訊作者。位列主要作者名單的中國學(xué)者還包括廣東省人民醫(yī)院、廣東肺癌研究所鐘文昭教授，中國科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所毛偉敏教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科王群教授等。
圖1 文章封面截圖 研究背景 大約50%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者被診斷為早期或局部晚期疾病(Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期)。對于可切除疾病的患者，主要治療是手術(shù)，在推薦的情況下輔以輔助或新輔助治療。盡管隨著癌癥免疫療法和靶向治療方案的批準(zhǔn)，早期非小細(xì)胞肺癌的治療前景正在迅速發(fā)展，但對于可切除的間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小細(xì)胞肺癌(ALK陽性NSCLC)患者的輔助靶向治療值得評估。 對于切除后的ALK陽性NSCLC患者，目前推薦的輔助治療是鉑類聯(lián)合化療。然而，輔助化療僅與患者預(yù)后的適度改善相關(guān)。疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險仍然很高，并且大多數(shù)復(fù)發(fā)病例有轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。5年生存率范圍從Ⅰb期疾病的71%到Ⅲa期疾病的僅36%。輔助化療也與不良事件風(fēng)險高相關(guān)，一項薈萃分析表明，66%的患者在接受以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療后發(fā)生了3級或4級不良事件。 靶向治療已經(jīng)在晚期癌基因依賴性非小細(xì)胞肺癌的治療中顯示出療效，有可能改善可切除疾病患者的預(yù)后。在ADAURA 3期試驗中，與安慰劑相比，輔助奧希替尼在表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者的無病生存方面顯示出顯著的益處。最近的數(shù)據(jù)表明，這種巨大的無病生存效益可以轉(zhuǎn)化為總體生存效益。 阿來替尼是一種有效的口服ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，在涉及晚期ALK陽性NSCLC患者的三個3期試驗中顯示出高水平的療效。在全球3期ALEX試驗中，先前未接受治療的晚期ALK陽性NSCLC患者接受阿來替尼的無進(jìn)展生存期明顯長于接受克唑替尼的患者，5年總生存期得到改善。阿來替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病患者中也顯示出顯著的活性。阿來替尼長期治療的安全性主要反映了低級別不良事件?；谶@些結(jié)果，阿來替尼是晚期ALK陽性NSCLC患者首選的一線治療藥物。這些晚期非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)支持對ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的研究，以確定它是否可以降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，改善手術(shù)后的預(yù)后，并降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)率。 試驗設(shè)計 ALINA是一項全球性的3期、開放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗。符合條件的患者以1:1的比例隨機(jī)分配，接受600mg口服阿來替尼，每日兩次，共24個月，或靜脈注射鉑基化療，共4個21天周期。隨機(jī)分組根據(jù)疾病分期和種族進(jìn)行分層。給予阿來替尼治療24個月或直到疾病復(fù)發(fā)、不可接受的毒性作用或撤回同意。 主要終點(diǎn)是無病生存期，在 Ⅱ期或ⅢA 期疾病患者中進(jìn)行分層測試，然后在意向治療人群中進(jìn)行測試，定義為從隨機(jī)分組到研究者確定的首次記錄的疾病復(fù)發(fā)或新的原發(fā)性 NSCLC 或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。次要終點(diǎn)包括總體生存率和安全性。探索性終點(diǎn)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)無病生存期，定義為從隨機(jī)分組到首次記錄中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)或任何原因死亡的時間。
圖2 試驗設(shè)計 試驗結(jié)果 患者基線特征 從2018年8月到2021年12月，共有257名患者在26個國家的113個地點(diǎn)入組：130名患者接受阿來替尼治療，127名患者接受化療。從手術(shù)到隨機(jī)分組的中位時間為 1.7 個月。截至數(shù)據(jù)截止日期（2023年6月26日），阿來替尼組中有20.3%的患者正在接受治療。基線時患者的人口統(tǒng)計和臨床特征在治療組之間總體上非常平衡，并且與ALK陽性NSCLC患者的現(xiàn)有人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)大致相似。 表 1 患者基線特征
患者生存結(jié)果 中位生存隨訪時間為 27.8 個月，231例Ⅱ-ⅢA期患者中，阿來替尼組和化療組出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡的人數(shù)分別為14例和45例。兩組的2 年無病生存率分別為93.8%和63.0%，3 年無病生存率分別為88.3%和53.3%。相比化療，阿來替尼減少了76%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險（HR=0.24，P＜0.001）（圖3A）。
圖3 Ⅱ期或 ⅢA 期疾病患者以及意向治療人群的無病生存率 257 名意向治療人群中，阿來替尼組的生存獲益同樣顯著（HR=0.24，P＜0.001）。阿來替尼組和化療組出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡的人數(shù)分別為15例和50例。兩組的2年無病生存率分別為93.6%和63.7%，3 年無病生存率分別為88.7%和54.0%（圖3B）。而且，無論患者分期、人種、性別還是吸煙狀態(tài)如何，阿來替尼帶來的無病生存獲益均存在。
圖4 無病生存率的亞組分析 大腦是最常見的復(fù)發(fā)部位，阿來替尼組和化療組分別有 4 名和 14 名患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。 與化療相比，阿來替尼在CNS無病生存期方面與化療相比顯示出臨床意義的益處（風(fēng)險比為0.22；95% CI，0.08至0.58）。
圖5 意向治療人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）無病生存率 安全性 可安全評估的人群包括 128 名接受阿來替尼治療的患者和 120 名接受化療的患者。阿來替尼組和化療組的中位治療持續(xù)時間為 23.9 個月Vs. 2.1 個月。 兩組的不良事件大多數(shù)是 1 級或 2 級事件，未報告 5 級（致命）不良事件。阿來替尼組最常見的不良事件是肌酸激酶水平升高（43.0%）和便秘（42.2%），化療組為惡心（72.5%）和食欲下降（29.2%）。 阿來替尼組和化療組分別有93.8% 和89.2% 的患者報告了研究者認(rèn)為與治療相關(guān)的任何級別的不良事件；3 級或 4 級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為 18.0% Vs. 27.5%。兩組的嚴(yán)重不良事件分別為17 名患者（13.3%）和10 名患者（8.3%）。所有被認(rèn)為與阿來替尼治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件均得到解決。 表 2 不良事件匯總表
討論與結(jié)論 在 3 期隨機(jī) ALINA 試驗中，接受阿來替尼輔助化療的已切除ALK陽性NSCLC 患者的無病生存期明顯長于接受標(biāo)準(zhǔn)鉑類輔助化療的患者。Ⅱ或ⅢA期NSCLC 患者和意向治療人群中疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險比為 0.24，這意味著輔助阿來替尼的風(fēng)險比化療低 76%。在預(yù)先指定的亞組中，包括根據(jù)疾病階段、種族、性別和吸煙狀況定義的亞組，無病生存獲益一致，并且阿來替尼組 (4 例 [3.1%]) 觀察到腦部復(fù)發(fā)的患者數(shù)量少于化療組 (14 例 [11.0%])，不良反應(yīng)主要為輕度，且可控、可恢復(fù)，實現(xiàn)了藥物低毒及提高患者生活質(zhì)量的作用。 因此，對于ⅠB、Ⅱ 或 ⅢA 期切除的ALK陽性 NSCLC患者來說，與鉑類化療相比，輔助阿來替尼顯著改善了無病生存期，這預(yù)示著阿來替尼可能成為一種重要、有效的新治療策略。 聲明：本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士為了解資訊使用，不代表本平臺觀點(diǎn)。該信息不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該信息被用于了解資訊以外的目的，平臺及作者不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。
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