2021年6月18日，F(xiàn)DA宣布授予Gunagratinib（ICP-192）孤兒藥稱號，認(rèn)可其為一種非常有潛力的膽管癌治療方案。

Gunagratinib是一款由我國藥企諾誠建華自主研發(fā)的靶向治療藥物，屬于全新的第二代泛FGFR抑制劑，對于包括肝內(nèi)膽管癌在內(nèi)的各類實(shí)體瘤均具有良好的治療潛力。在前期的文章中，我們一直使用這款藥物的代號ICP-192進(jìn)行報道，如今它終于有了正式的名稱——Gunagratinib。

目前，這款藥物的國內(nèi)中心臨床試驗正在招募患者，有需求的患者可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解詳情或進(jìn)行申請。

根據(jù)剛剛結(jié)束的2021年ASCO年會上公布的首次人體Ⅰ/Ⅱa期ICP-CL-00301試驗（NCT03758664）數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)有12例FGF異常/FGFR突變患者接受Gunagratinib的治療，并完成了至少1次療效評估。

這些患者均為已經(jīng)接受過治療的膽管癌患者，最少1種（一線）全身性化療方案，且存在FGFR2易位或融合突變。

根據(jù)目前的療效評估結(jié)果，這12例患者中共有4例（33.3%）患者達(dá)到了臨床緩解，其中1例（8.4%）患者達(dá)到了臨床完全緩解，3例（25.0%）患者為臨床部分緩解；此外還有7例患者疾病控制穩(wěn)定，整體疾病控制率為91.7%。

在安全性方面，目前的劑量遞增和劑量拓展階段試驗尚未達(dá)到Gunagratinib的最大耐受劑量，未報告劑量限制性毒性，常見的治療相關(guān)毒性包括高磷血癥（73.33%）、高鈣血癥（33.33%）和高甘油三酯血癥（26.67%）等營養(yǎng)障礙，以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（26.67%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（23.33%）和血尿酸升高（20.00%），此外，26.67%的患者發(fā)生了腹瀉。

FGFR是肝內(nèi)膽管癌最常見的突變類型之一，主要分為4種亞型。其中，F(xiàn)GFR1/2/3突變在膽管癌中約占11%~45%，成為了現(xiàn)在靶向藥物治療肝內(nèi)膽管癌最重要的研究方向之一。

Gunagratinib屬于結(jié)構(gòu)優(yōu)化的第二代泛FGFR抑制劑，對于FGFR家族的4種激酶均有很強(qiáng)的抑制效果，尤其在肝內(nèi)膽管癌等實(shí)體瘤的治療中具有良好的潛力。與以厄達(dá)替尼為代表的經(jīng)典一代FGFR-TKI藥物相比，第二代FGFR抑制劑Gunagratinib具有四項獨(dú)特優(yōu)勢：

第一，特異性更強(qiáng)，脫靶毒性降低。

對于靶向藥物來說，藥物與靶標(biāo)的結(jié)合特異性越強(qiáng)、選擇性越強(qiáng)，那么得到的療效就越好、導(dǎo)致的不良反應(yīng)越少。

與第一代藥物相比，Gunagratinib的特異性更強(qiáng)，脫靶毒性更低。468種激酶的高通量篩選檢測結(jié)果顯示， ICP-192 在1 μM濃度下對且僅對FGFR 1~4有顯著的抑制作用，對于其他激酶并無明顯抑制作用，選擇性優(yōu)于同類在研品種。

從圖中可以明顯地看出，厄達(dá)替尼（圖右）可以對除真正的目標(biāo)靶點(diǎn)FGFR1/2/3/4以外的許多其他位點(diǎn)產(chǎn)生抑制效果。這種脫靶的毒性會在治療過程中導(dǎo)致藥物對更多正常細(xì)胞、正常生理功能的抑制，進(jìn)而導(dǎo)致更多不良反應(yīng)的發(fā)生。

而Gunagratinib（圖左）的選擇性更好，不會對靶點(diǎn)以外的其他受體造成抑制，有望獲得更好的療效與更輕微的不良反應(yīng)。在已經(jīng)完成的Gunagratinib的Ⅰ期安全性臨床試驗中數(shù)據(jù)顯示：劑量為2~12 mg時Gunagratinib安全狀況良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為1~2級，未報告治療相關(guān)的劑量限制性毒性；而試驗同時也證實(shí)，8 mg劑量時已達(dá)到有效藥物濃度（數(shù)據(jù)截止到2019年12月）。

第二，不可逆結(jié)合，藥效更持久。

作為最新的第二代泛FGFR抑制劑，Gunagratinib的藥效更加持久。二代FGFR抑制劑的特點(diǎn)在于，能夠與FGFR激酶不可逆地共價結(jié)合，其特異性與持久性都比第一代FGFR抑制劑更強(qiáng)。這種結(jié)合方式不會因為藥物代謝后濃度降低而解離，因此抑制效果更好，更不容易產(chǎn)生耐藥，藥效更持久。

在同類藥物中，同為二代FGFR抑制劑的TAS120藥效持續(xù)時間可達(dá)到1年以上。相比之下，一代FGFR抑制劑與FGFR激酶的結(jié)合為可逆結(jié)合，藥物有效持續(xù)中位時間較短， 為4.8~7.5個月不等。

第三，對耐藥突變?nèi)匀挥行?，適應(yīng)癥更廣泛。

除了更強(qiáng)的抗腫瘤效果與更持久的藥效，Gunagratinib還能夠?qū)Σ糠?strong>耐藥突變產(chǎn)生治療效果。在應(yīng)用一代FGFR抑制劑進(jìn)行治療一段時間后，患者很容易產(chǎn)生耐藥突變， ICP-192為最新第二代泛FGFR抑制劑，對某些特定耐藥突變FGFR激酶仍具有較強(qiáng)的結(jié)合作用。

注：IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半時抑制劑的濃度。

第四，泛癌種治療潛力強(qiáng)大。

除了上述結(jié)構(gòu)上的優(yōu)化，Gunagratinib還具有良好的廣譜抗癌潛力。在多類腫瘤模型中，Gunagratinib都展現(xiàn)出了抑制腫瘤生長的作用。

圖中標(biāo)注的賦形劑為安慰劑的主要成分，在本研究中作為空白對照組使用。換句話說，紅線所示為不做額外干預(yù)（治療）的情況下，腫瘤模型在一定條件下自然生長、增殖時得到的體積增長曲線。而其它顏色的線條則表明了，在使用Gunagratinib進(jìn)行干預(yù)的情況下，同等環(huán)境中模型體積變化的曲線。

可以明確地看出，Gunagratinib的干預(yù)能夠有效抑制癌細(xì)胞的生長與增殖，且這種效果可以見于多類癌細(xì)胞的模型當(dāng)中。

膽管癌又被稱作“小癌王”，在晚期的情況下，其惡性程度幾乎可以超過“癌王”胰腺癌，部分分期的患者5年生存率低至5%以下。

目前臨床上普遍采用的晚期一線、二線治療方案均為二聯(lián)或三聯(lián)化療方案，但患者整體的緩解率僅有10%左右。FGFR是膽管癌最常見的驅(qū)動基因之一，這部分患者接受FGFR抑制劑治療的緩解率在20%~50%，比起化療有了明顯的提升。

FGF/FGFR信號傳導(dǎo)通路幾乎存在于所有器官的發(fā)育、血管的生成以及淋巴管的生成當(dāng)中，是人體最重要的通路之一。FGF家族“成員”數(shù)量高達(dá)22種以上，通過四個重要基因（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）激活。