近些年來，新藥的研發(fā)和基因檢測技術(shù)的雙重發(fā)展的加持下，越來越多的“靶點”被醫(yī)學(xué)研究者們發(fā)掘并研發(fā)出有效的藥物應(yīng)用于臨床，給眾多身陷囹圄的癌癥患者帶來了長生存的希望。

2022年4月6日，信達(dá)生物宣布其引進(jìn)的佩米替尼片（Pemigatinib，商品名：達(dá)伯坦）在中國獲批上市，用于既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療，且經(jīng)檢測確認(rèn)存在有FGFR2融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者的治療。

截圖源自NMPA官網(wǎng)

這則振奮人心的消息意味著國內(nèi)首款獲批上市的FGFR抑制劑終于來了，它的上市填補(bǔ)了國內(nèi)膽管癌靶向治療的空白，也意味著唯化療時代的終結(jié)。

與此同時，F(xiàn)GFR靶向藥也逐漸進(jìn)入到大眾的視野中，對于FGFR靶點，各位癌友們可能比較陌生。但是作為目前“不限癌種”療法的聚焦的熱門靶點之一，FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子受體）上市的適應(yīng)癥主要集中在膽管癌和尿路上皮癌上，除此之外，該靶點覆蓋了超過16大癌種，主要包括肺鱗癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多種實體瘤。

國內(nèi)首款FGFR抑制劑國內(nèi)獲批，多款靶向藥橫掃膽管癌、肝癌、胃癌等16大癌種！

新興抗癌靶點：FGFR，你了解嗎？

FGFR基因家族，一共包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4這四種亞型及一些異構(gòu)分子，常見的突變類型包括基因擴(kuò)增/融合/缺失突變，詳見下表。

腫瘤中常見的FGFR基因畸變

FGFR基因變異通常在肺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、乳腺癌、胃癌、子宮癌及尿路上皮癌等實體瘤中廣泛存在，并且不同癌種的FGFR突變類型及頻率也存在差異。

具有FGFR改變的癌癥類型

在2016年發(fā)表的一項4853例的各癌種下一代測序技術(shù)（NGS）檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可觀察到360種FGFR異常，發(fā)生頻率為7.1%，尤其在尿路上皮癌（32%）、乳腺癌（18%）、子宮內(nèi)膜癌（13%）、鱗狀細(xì)胞肺癌（13%）、卵巢癌（9%）、原發(fā)灶未知癌（8%）多見。

其中66%為基因擴(kuò)增、26%為基因突變，8%為染色體重排。FGFR1變異率遠(yuǎn)高于其它3種亞型，占49%，F(xiàn)GFR2變異率為19%，F(xiàn)GFR3和FGFR4分別占26%和7%，并且約有5%患者存在1種以上FGFR亞型變異。

在一項涉及16種癌癥類型、針對10,582例中國癌癥患者的基因組分析研究中，745例患者中發(fā)現(xiàn)了FGFR異常，相當(dāng)于7.0%的患病率，大多數(shù)畸變發(fā)生在FGFR1 (56.8%)，其次是FGFR3 (17.7%)、FGFR2 (14.4%) 和FGFR4 (2.8%)。發(fā)生兩種或以上變異形式的患者為8.5%左右。對于中國人群而言，發(fā)生FGFR變異相對校多的癌種包括：結(jié)直腸癌（31%）、胃癌（16.8%）、乳腺癌（14.3%）和食道癌（12.7%）等。

FGFR1~4基因畸變常見的癌種

FGFR1

• FGFR1 基因擴(kuò)增已證實在不同的腫瘤類型中被發(fā)現(xiàn)，包括鱗狀非小細(xì)胞（17%）和小細(xì)胞肺癌(6%) 、雌激素受體陽性的乳腺癌(10%) 、卵巢癌(5%) 和膀胱癌(<2%) 。

• 據(jù)報道，F(xiàn)GFR1 基因融合在肺鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和腦腫瘤中均被發(fā)現(xiàn)。

FGFR2

• FGFR2基因的擴(kuò)增在三陰性乳腺癌（4%）和不良預(yù)后的胃癌（7%~9%）中都有報道。FGFR2基因突變在子宮內(nèi)膜癌（12%）、肺癌（4%~5%）、胃癌（10%）和尿路上皮癌（＜2%）中被發(fā)現(xiàn)。

• FGFR2融合蛋白存在于肺腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、甲狀腺癌、前列腺癌和膽管癌中。

FGFR3

• FGFR3擴(kuò)增見于尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、膽囊癌和腺樣囊性癌。

• FGFR3基因突變存在于70%的非肌肉浸潤性腫瘤和20%的浸潤性膀胱腫瘤、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤和口腔鱗狀細(xì)胞癌中。

FGFR4

• FGFR4激酶域激活突變在橫紋肌肉瘤（7%~8%）、惡性肺腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌等腫瘤中均有發(fā)現(xiàn)。

• 39%的食管鱗狀細(xì)胞癌患者和82%的惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤患者存在FGFR4異常過表達(dá)，此外過表達(dá)的癌種還包括卵巢癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等。

為了方便癌友們更加直觀了解關(guān)于FGFR抑制劑的臨床試驗，小編特地整理無癌家園目前正在研究中的臨床試驗項目，其中涵蓋了膽管癌、肝癌及胃癌等實體瘤癌種。

想要評估病情是否能夠接受新藥臨床試驗，可將病理報告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估！

多款上市及在研的熱門FGFR抑制劑輪番登場

接下來，無癌家園小編再給大家分享下多款上市及在研的熱門FGFR抑制劑藥物，以供各位參考。

三款已上市的FGFR靶向藥物

截至目前，全球有三種獲批準(zhǔn)泛FGFR抑制劑：分別是Incyte公司的Pemazyre（即Pemigatinib，佩米替尼）、強(qiáng)生的Balversa（厄達(dá)替尼）及QED Therapeutics的Infigratinib（英菲格拉替尼）。

首款膽管癌靶向藥：Pemigatinib

有研究表明，在膽管癌中約有40%的患者存在潛在的可靶向性的基因突變，具有靶向治療的可能。膽管癌患者主要突變基因有KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等，其中較為重要的是FGFR2突變。

2022年4月6日，信達(dá)生物公司的FGFR 1/2/3抑制劑佩米替尼片（Pemigatinib）已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)首款獲批上市的FGFR抑制劑。

2021年9月最新公布的pemigatinib在中國晚期膽管癌人群的2期研究結(jié)果顯示：

在30例可評估的患者中，15例患者達(dá)到疾病緩解，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為100%。此外，pemigatinib也表現(xiàn)出了良好的安全性。

其實早在2020年4月17日，FDA就加速批準(zhǔn)Incyte公司Pemazyre（pemigatinib），用于治療既往接受過治療的攜帶成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，批準(zhǔn)時間比預(yù)定的5月30日審批日期提前了一個半月，這也是FDA批準(zhǔn)的首個膽管癌靶向療法。

Pemigatinib是針對FGFR亞型1/2/3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑，在既往臨床研究中已證實該藥物對FGFR基因突變的腫瘤細(xì)胞具有選擇性的藥理學(xué)活性。此藥二線治療膽管癌患者的有效率ORR達(dá)35.5%，疾病控制率DCR為82%，成為膽管癌歷史上第一個靶向藥物！具有劃時代的意義！

在FIGHT-202試驗中共納入146例經(jīng)過≥1線治療的晚期膽管癌患者，分為3個隊列：A是FGFR2融合/重排（107例），B是其他FGFR突變（20例），C是非FGFR突變（18例），1例患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治療（13.5mg，每天1次，用2周歇1周）。

結(jié)果顯示，A組客觀緩解率（ORR）為35.5%，其中3例（2.8%）患者完全緩解（CR），35例（32.7%）患者部分緩解（PR），50例（46.7%）患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率為82%。B組和C組的ORR為0%。相比其他兩個隊列，隊列A的患者對藥物有效響應(yīng)的比例大很多，有效時間也長得多。

A組的DOR中位數(shù)為7.5個月，PFS和OS中位數(shù)分別為6.9和21.1個月。相比其他兩個隊列，生存期得到大幅度延長，意味著的患者用Pemigatinib治療效果非常不錯。

在安全性方面，pemigatinib的不良事件的發(fā)生率和其他選擇性FGFR抑制劑類似，整體上耐受性好，毒副作用可控。

FGF/FGFR通路的異常激活可以使腫瘤細(xì)胞以“自給自足”的方式維持生長，所以FGFRs成為腫瘤治療的新靶點。臨床數(shù)據(jù)顯示，膽管癌中有13%~20%的患者攜帶FGFR2融合。

因此，膽管癌患者若想要采用pemigatinib治療首先需要確定是否攜帶FGFR2基因突變，想要進(jìn)行基因檢測的癌友們詳情可以咨詢無癌家園醫(yī)學(xué)部，若是做過基因檢測的癌友可以將檢測報告提交給無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行病情評估。

首個獲批上市的FGFR靶向藥：厄達(dá)替尼

Balversa (Erdafitinib，厄達(dá)替尼) 是一款 FGFR1~4 酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤活性。它是首款被FDA批準(zhǔn)的口服FGFR抑制劑。2019年4月，FDA加速批準(zhǔn)厄達(dá)替尼用于治療攜帶有FGFR3或FGFR2突變的鉑類化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者，包括新輔助或輔助鉑化療12個月內(nèi)的患者。

其獲批是基于一項II期臨床試驗BLC2001的結(jié)果，其中，87例晚期FGFR基因突變的膀胱癌患者接受靶向治療后，客觀緩解率為32.2%：完全緩解率2.3% + 部分緩解率29.9%。目前，該試驗的更新數(shù)據(jù)顯示，99例晚期FGFR基因突變的膀胱癌患者接受靶向治療后，客觀緩解率為40%：完全緩解率3% + 部分緩解率37%。

BLC2001臨床試驗更新后數(shù)據(jù)

在既往接受過免疫治療的22例患者中，客觀緩解率為59%。中位無進(jìn)展生存期為5.5個月，中位總生存期為13.8個月。

對于厄達(dá)替尼，另一項納入187例晚期實體瘤的一期臨床試驗，也值得關(guān)注：26例膀胱癌患者，有效率為46.2%；療效維持的中位時間為5.6個月；11例膽管癌患者，有效率為27.3%，療效維持的中位時間為11.4個月。

除已獲批的臨床適應(yīng)癥外，在研的臨床適應(yīng)癥還有非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌、膽管癌、多發(fā)性骨髓瘤等。

第三款FGFR靶向藥：Infigratinib

Infigratinib(BGJ398，Truseltiq)是最早開啟臨床試驗的FGFR靶向藥之一，可以算是業(yè)內(nèi)的元老級靶向藥。2021年5月29日，FDA宣布批準(zhǔn)Infigratinib（Truseltiq）上市，用于治療曾經(jīng)接受過治療的FGFR2融合及重排突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

此項批準(zhǔn)基于一項2期臨床研究數(shù)據(jù)，共納入108例既往至少接受過一次治療的FGFR2陽性晚期膽管癌患者。

結(jié)果顯示，接受Infigratinib治療的患者中，客觀緩解率為23%，中位無進(jìn)展生存期7.3個月；發(fā)生響應(yīng)的患者中，緩解持續(xù)超過6個月的患者占32%，中位緩解持續(xù)時間5.0個月。中位總生存期為12.2個月。該研究中，Infigratinib的安全性和耐受性良好。

延伸：Infigratinib治療肺鱗癌，疾病控制率達(dá)47.6%

Infigratinib是針對FGFR1~3的小分子抑制劑。在其I期臨床試驗研究，納入了21例FGFR1擴(kuò)增的肺鱗癌患者，治療劑量為100mg/d或更高，17例患者療效可評估，其中部分緩解3例，7例患者疾病穩(wěn)定；疾病控制率為47.6%。

在研的FGFR靶向藥物

除上述三種已經(jīng)上市的藥品外，還有10多款泛FGFR抑制劑處于不同臨床開發(fā)階段的候選藥物。

第二代FGFR靶向藥：Futibatinib

Futibatinib（TAS-120）是第二代的FGFR靶向藥，用于治療經(jīng)一代FGFR抑制劑治療后耐藥的膽管癌患者。在 2018年，美國 FDA 授予了 Futibatinib 孤兒藥資格(ODD)用于治療膽管癌。2021 年 4 月 2 日，F(xiàn)utibatinib被美國FDA 授予突破性療法認(rèn)定，用于治療經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌。

2022年3月30日，據(jù)悉FDA已受理Futibatinib用于既往接受過治療、攜帶FGFR2融合（包括基因融合）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的新藥申請（NDA）。同時，FDA還授予該申請優(yōu)先審評資格，預(yù)計最遲2022年9月30日會出結(jié)果。

此次新藥申請是基于關(guān)鍵2b期臨床研究FOENIX-CCA2 的積極結(jié)果，共納入103例局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者作為研究對象。2021年4月AACR大會上公布的結(jié)果顯示，futibatinib治療的客觀緩解率為41.7%。中位緩解持續(xù)時間為9.7個月，72%的緩解時間≥6個月，疾病控制率為82.5%，中位無進(jìn)展生存期為9.0個月，中位總生存期為21.7個月，72%的患者在12個月時仍存活。

對肝癌有效，F(xiàn)GFR靶向新藥：BLU-554

BLU-554是一種FGFR4的強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。一期臨床數(shù)據(jù)顯示，針對38例FGF19免疫組化陽性的肝癌患者，6例患者腫瘤明顯縮小，客觀緩解率16%，26例患者（68%）疾病穩(wěn)定，18例（49%）患者腫瘤負(fù)荷減小。38例FGF19IHC+患者的最大腫瘤減?。ǜ鶕?jù)靶病灶縮減衡量）見圖。

上述數(shù)據(jù)表明，BLU-554初步實現(xiàn)了對肝癌的 “分而治之”初衷，對肝癌的治療有重要意義。

新興泛FGFR抑制劑：Derazantinib

Derazantinib是一種強(qiáng)效、口服、靶向、泛-FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子受體）抑制劑，對FGFR1、2、3具有很強(qiáng)的活性，目前正被開發(fā)用于治療肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和其他有高頻率FGFR突變的腫瘤類型。

在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上公布了靶向抗癌藥derazantinib治療膽管癌FIDES-01 II期研究隊列2的最新中期結(jié)果。該隊列入組的是攜帶FGFR2基因突變或擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌（iCCA）患者。

在中期分析截止日期2021年8月31日，28例患者接受了治療，其中23名患者有資格進(jìn)行療效評估，中位隨訪時間為5.2個月。根據(jù)研究者的評估，疾病控制率（DCR）為74%，包括確認(rèn)客觀緩解的2例患者和病情穩(wěn)定的15例患者，其中大多數(shù)患者中觀察到腫瘤縮小。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.3個月。

在2021年5月公布的FIDES-01 II期研究隊列1（納入103例GFR2陽性且已接受過至少一種化療方案的肝內(nèi)膽管癌患者）的數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為21.4%，疾病控制率為74.8%，中位無進(jìn)展生存期為7.8個月。

針對胃癌及胃食管交界部癌：Bemarituzumab

Bemarituzumab是一款同類首創(chuàng)抗體，作為針對FGFR2b過度表達(dá)的腫瘤靶向療法，正在進(jìn)行針對胃癌及胃食管交界部癌的開發(fā)。大約30％的HER2陰性胃食管癌患者會過度表達(dá)成纖維細(xì)胞生長因子受體2b（FGFR2b）。Bemarituzumab（Bema）是第一個也是唯一一個針對FGFR2b+腫瘤的研究性療法。

2021年4月20日，FDA授予安進(jìn)公司研發(fā)的Bemarituzumab突破性療法稱號，用于聯(lián)合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一線治療FGFR2b陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處癌患者。

FIGHT試驗共入組155例未做過系統(tǒng)治療的胃癌/胃食管交界處癌患者，分為bemarituzumab聯(lián)合mFOLFOX6組、mFOLFOX6組。聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期為9.5個月，1年無進(jìn)展生存率52.5%；對照組的中位無進(jìn)展生存期為7.4個月，1年無進(jìn)展生存率33.8%。

治療膽管癌及實體瘤：ICP-192

ICP-192是一款具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥，是可用于治療多種實體瘤且具高選擇性的小分子泛FGFR抑制劑，目前正在中國和美國開展多項臨床研究。

2021年6月10日，gunagratinib（ICP-192）是獲得美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療膽管癌。

在2021年ASCO年會上，相關(guān)研究人員展示了泛 FGFR 抑制劑ICP-192在實體瘤患者中的最新臨床數(shù)據(jù)。

截至2021年2月，共有30例患者接受了ICP-192治療。在完成至少一項腫瘤評估的12例FGF/FGFR基因突變患者中，總客觀緩解率（ORR）為33.3%，其中1例完全緩解（CR），3例部分緩解 (PR)，7例疾病穩(wěn)定（SD）。疾病控制率（DCR）為91.7%。

此外，ICP-192在安全性和耐受性方面表現(xiàn)良好，未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。

除了上述提到的藥物外，還有很多在研FGFR抑制劑正在臨床試驗中，除了泛FGFR抑制劑，企業(yè)已開始布局FGFR4抑制劑。而且FGFR抑制劑的適應(yīng)癥更加廣泛，除了膽管癌和尿路上皮癌，已擴(kuò)大到肝細(xì)胞癌、胃和胃食管交界處癌以及間皮瘤等。

小編有話說

全球FGFR相關(guān)實體瘤的總體年發(fā)病人數(shù)從2016年的440萬人增長到2020年的490萬人，復(fù)合年增長率為3.0%，預(yù)計到2035年增長至680萬人。中國的這一數(shù)字在2020年達(dá)到140萬人，從2016年到2020年的復(fù)合年增長率為2.6%，預(yù)計到2035年達(dá)到約190萬人。

FGFR在人類腫瘤中的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)展 、預(yù)后及耐藥密切相關(guān)，因此發(fā)展靶向FGFR的抗腫瘤藥物可以為其相關(guān)的癌癥治療提供新的有效的策略。

隨著臨床研究的深入開展，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)FGFR基因擴(kuò)增程度越高的患者，對于FGFR抑制劑的反應(yīng)越好。這表明，F(xiàn)GFR不僅可以作為一個靶點，還有望成為療效預(yù)測指標(biāo)，市場空間巨大。

本文為無癌家園原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載需授權(quán)！