|
膽管癌是指原發(fā)于肝管的惡性腫瘤（Biliary tract cancers， BTC），包括肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC，ICCA），肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC, ECCA），膽囊癌 (gallbladder cancers) 和壺腹癌 (ampullary carcinomas) [1]。 膽管癌可能沿著管道系統(tǒng)的任何部分出現(xiàn)，來自膽管細(xì)胞的腫瘤增殖，膽管的上皮等等。進行性黃疸是膽管癌的主要癥狀(80%～90%)。 膽管癌與肝癌聯(lián)系緊密，但屬于不同的腫瘤類型。肝癌是指發(fā)生于肝臟的癌癥。國內(nèi)以前也會把肝內(nèi)膽管癌歸于肝癌。肝內(nèi)膽管癌約占原發(fā)性肝臟腫瘤的10-15%。黃志強院士在肝膽管外科的發(fā)展方向一文中指出，國內(nèi)的膽管癌患者占全世界的55%[2]，不知數(shù)據(jù)可靠性如何。 肝癌、膽管癌、胰腺癌有時號稱癌中三王，可見其兇險，頑劣程度。
化療仍舊是膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)療法 1996年，姑息化療的臨床試驗第一次表明化療藥物吉西他濱 (gemcitabine) 能夠給膽管癌患者帶來明確的獲益 [3]。 之后十幾年，吉西他濱一直是膽管癌晚期的一線標(biāo)準(zhǔn)療法，眾多其它的臨床試驗都沒有比過它。 2010年，順鉑/吉西他濱（cisplatin/gemcitabine）聯(lián)用的臨床試驗終于顯示出進一步的獲益提高，平均總生存期增加3.6 個月，從8.1個月提升到11.6個月 (11.7 vs. 8.1 個月; HR, 0.64; 95% CI, 0.52–0.80; P < 0.001) [4]。從此，順鉑/吉西他濱的聯(lián)用成為新的標(biāo)準(zhǔn)療法。 一線化療進展耐藥后，膽管癌患者多數(shù)沒有更好的治療選擇，病情經(jīng)常迅速惡化?；颊哂櫺韪玫闹委熯x擇 [1,5]。 膽管癌的可靶向分子機制 隨著測序技術(shù)快速發(fā)展和普及，越來越多的證據(jù)顯示膽管癌含有豐富的可靶向致癌突變 (actionable alterations)。靶向療法在膽管癌患者中越來越引起人們的重視。雖然還沒有靶向藥物獲批，但多項臨床試驗正在開展，初步試驗結(jié)果非常積極，有望給患者帶來進一步的治療選擇和獲益提升。 我們這里小結(jié)一下膽管癌的主要可靶向靶點及臨床試驗進展。 FGFR融合突變 最近多個來源的測序結(jié)果顯示，肝內(nèi)膽管癌（ICC）有高達11-45%的患者含有FGFR2融合突變[1]。融合突變的結(jié)合蛋白包括ARID1A-、PBRM1-、TP53-等。MSKCC的萬人測序數(shù)據(jù)中報道了24例FGFR2融合突變的患者，其中膽管癌有18例 （總共242例），占FGFR2融合突變總數(shù)的75% [6]?？梢?/span>FGFR2融合突變在膽管癌中相對高度富集。 最早報道FGFR 酪氨酸激酶小分子抑制劑 (TKI) 在ICC上的應(yīng)用來自諾華的BGJ398 (infigratinib)。體外酶活顯示BGJ398 活性較高，IC50 1.4 nM。詳細(xì)的FGFR TKIs臨床試驗進展情況見以前的列表[7]。 二期臨床招募了34名ICC患者 (NCT02150967)，其中包括FGFR2 的融合突變有28個，FGFR2點突變，2 個，FGFR2 過量表達，3個，FGFR3 過量表達，1 個。所有患者均接受過一線化療。平均治療188 天后，有8例患者達到部分應(yīng)答，應(yīng)答率22%。應(yīng)答患者全部為FGFR融合突變[8]。 與其它的TKI一樣，FGFR2患者的耐藥突變限制了FGFR TKI 長期臨床獲益。Goya L等人在3例經(jīng)過BGJ398 治療的ICC患者中，結(jié)合組織活檢和液體活檢（cell-free DNA (cfDNA) , 或circulating tumor DNA, ctDNA）的檢測手段，詳細(xì)的報道了FGFR耐藥突變發(fā)生的過程 [9]。FGFR2 V564F 門控突變(gatekeeper mutation) 在3 例患者中均有出現(xiàn)。同時，我們也可以看到液體活檢ctDNA 獨特的優(yōu)勢。ctDNA液體檢測能夠在更多的患者中獲得耐藥突變信息，如表中第3例患者，在組織樣品難以獲得時，液體活檢仍舊能夠獲得我們需要的耐藥突變信息。 ctDNA還能夠獲得更加豐富，全面的突變圖譜。如圖中第1，2例患者，組織活檢只檢測到1-2個耐藥突變，而液體活檢分別檢測到了5個耐藥突變，并且均覆蓋了組織檢測獲得的突變類型[8]。 Goyal L等人對3例患者的耐藥突變分析臨床實踐代表了未來更加個性化靶向療法發(fā)展的趨勢。特別是對于像FGFR小分子抑制劑來講，我們有較多的候選藥物，其中有些FGFR TKI就能夠有效地克服BGJ398 產(chǎn)生的耐藥突變。 IDH1及 IDH2 突變靶向藥物 不同的研究組報道的IDH1/IDH2 突變比例差異較大。在ICC中，有以下幾種比例，19%， 36%，4.9%。其中來自中國的研究報道只有4.9%。Agios報道有25%?？傮w來說，這個突變比例還是蠻高的[1]。 總結(jié)以前的報道，IDH突變在膽管癌有以下幾個特點：
今年8月1日，FDA剛剛首次批準(zhǔn)了IDH2 的抑制劑enasidenib用于治療復(fù)發(fā)難治的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。這也是代謝調(diào)控第一個獲批的靶向藥物 [9]。IDH2 突變在AML大約占15%。 至少有4個一期臨床試驗正在ICC的IDH1或IDH2的患者中開展。 Agios的IDH1抑制劑AG-120在一期劑量遞升的20個患者參與的臨床試驗中，有一例部分應(yīng)答，11例病情穩(wěn)定 (stable disease)。所有應(yīng)答的患者，血液中2-HG含量均下降明顯[1]。初步數(shù)據(jù)顯示，AG-120單用應(yīng)答率偏低，可能只有個位數(shù)，但超過50% 的患者病情穩(wěn)定，將來的臨床試驗也許應(yīng)該加一個聯(lián)用的隊列，比如與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用。 其它的幾個IDH1/2的抑制劑在膽管癌中的臨床試驗也正在開展，不久的將來應(yīng)該有數(shù)據(jù)報道。 TRK 融合突變 TRK融合突變在ICC比較少見，但占有一定的比例。如RABGAP1L–NTRK1融合突變在ICC報道過 [1]。而在LOXO Oncology今年ASCO公布的55個TRK融合突變的籃子臨床試驗中，有兩例膽管癌患者，至少有一例有良好的反應(yīng) [11]。顯示TRK融合突變在在膽管癌是一個有效的可靶向靶點。 其它突變 ALK與ROS1 融合突變在膽管癌中也有報道 [1]。以前經(jīng)常介紹的ALK及ROS1 酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)該能夠帶來獲益。鑒于患者數(shù)量和比例均不高，對于膽管癌不太可能單開臨床試驗來證明ALK或ROS1 抑制劑的活性。這種情況要么標(biāo)簽外（off label） 直接使用ALK或ROS1 的抑制劑，要么等待將來的籃子試驗?zāi)軌虬懝馨┑幕颊摺?/span> 至于其它的靶點，如抗血管生成，EGFR amp、WNT/a-catenin、Hedgehog、HGF/c-MET，在膽管癌中也有報道，但這些途徑大多可以在大部分腫瘤類型中都有發(fā)生，在膽管癌中的以往的多個臨床試驗表明有效性有限，個人不是非?？春盟鼈兊臐摿Α?/span> 膽管癌的免疫療法 膽管癌中含有較高的突變負(fù)荷。相應(yīng)地，最近獲批的MMR或MSI 突變在膽管癌中不低 。有數(shù)據(jù)顯示，MSI-H 在GBC中占5%，ECC中為5-13%，ICC中為10%。MMR數(shù)據(jù)更高，但有待進一步確認(rèn) [1]。 在Keytruda非組織依賴的臨床試驗中，共招募149名患者，其中有3名膽管癌患者，占2%。非結(jié)直腸癌的59名患者，包括3名膽管癌患者，ORR為46%，高于其它腫瘤類型的免疫療法單用的平均值。 在另外的膽管癌患者群體的KEYNOTE-28（NCT02054806）臨床試驗中，37/89 名患者PD-L1的表達為陽性（≥1%）。24名符合評價標(biāo)準(zhǔn)的患者，4名有部分客觀應(yīng)答，ORR為17%，另有4名患者病情穩(wěn)定。顯示膽管癌的免疫療法應(yīng)答率接近平均值。 Keytruda與化療組合FOLFOX的聯(lián)合療法的臨床試驗也正在進行，應(yīng)該是最有潛力獲得持久獲益的機會（NCT02268825）。拭目以待。 小結(jié) 非小細(xì)胞肺癌一直是可靶向突變最為豐富的腫瘤類型，包括EGFR敏感突變、ALK融合突變、ROS1 融合突變、RET融合突變、BRAF 突變、c-MET過量表達及exon14剪切子突變等等。肺癌靶向藥研發(fā)一直也是進展最快的。 越來越多的證據(jù)表明，膽管癌，特別是內(nèi)生膽管癌ICC也是可靶向突變較為豐富的腫瘤類型。（是不是僅次于肺癌，還有待進一步驗證，但比例的確遠(yuǎn)高于平均值）。傳統(tǒng)上，由于膽管癌患者相對較少，臨床試驗進展也相對緩慢。但FDA現(xiàn)在大力支持嶄新的籃子臨床試驗，以及以MSKCC為代表的大規(guī)模腫瘤測序進展（2017年10月最新數(shù)據(jù)21645 名患者）有望大大克服患者較少的難關(guān)。 免疫療法在膽管癌上也有接近平均值的應(yīng)答率，有望大大改善一線化療后無藥可用的窘境。 我們有理由樂觀的預(yù)測，不久的將來，會有更多的靶向藥，免疫療法獲批用于膽管癌患者，大幅提高患者的生存獲益。癌癥三王當(dāng)中，膽管癌有望最先摘帽，不再為王。 參考文獻
|
|
|
