《British journal of cancer》報(bào)導(dǎo)了一個(gè)抗血管生成抑制劑新藥Tivozanib單藥一線治療肝癌的試驗(yàn)結(jié)果。

tivozanib是VEGFR-1/2/3的口服抑制劑。與索拉非尼相比：

1. tivozanib是VEGFR-1/ 2/3的一種強(qiáng)有力的、高度選擇性的抑制劑，旨在優(yōu)化阻斷潛力，同時(shí)盡量減少非靶點(diǎn)效應(yīng)。

2. 并且與索拉非尼相比，它的半衰期要長得多，允許每天服用一次。

3. 與索拉非尼不同的是，它與CYP3A4抑制劑沒有相互作用。它沒有相關(guān)的肝臟毒性或組織積累。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該藥在晚期HCC患者的安全性和有效性。

本次臨床試驗(yàn)對晚期肝癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽階段1b/2試驗(yàn)。

該試驗(yàn)納入33例未經(jīng)過全身治療的晚期HCC患者，對19例患者進(jìn)行了療效評估。該研究遵循3＋3設(shè)計(jì)，從1mg（劑量水平1，DL1）開始，計(jì)劃升級到1.5mg（DL2），并允許降級到0.5mg（DL1）。Tivozanib每天口服一次，將推薦的第2階段劑量（RP2D）定為每日1mg/os，在28天的周期里停藥7天。中位隨訪時(shí)間為37.3個(gè)月。

研究結(jié)果：

1.中位PFS 為24周，24周PFS率為58%（90%CI：33-76，圖 1a），有4例患者超過2年沒有疾病進(jìn)展。

2.中位OS為9.0個(gè)月（圖 1b）， 一年和兩年的OS率分別為40%和30%。

3.客觀緩解率ORR為21%（n=4）, 總體疾病控制率DCR為63%（圖2）。其中有4例患者達(dá)到部分緩解PR，8例（42%）有穩(wěn)定的疾病（S D）。

大多數(shù)患者在影像學(xué)上有腫瘤縮小的證據(jù)，18例患者進(jìn)行基線和治療血清AFP測量。4例患者AFP下降>50%。AFP下降>50%的患者有較長的PFS和OS（未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）

安全性：總體來說，tivozanib耐受性良好。主要的不良反應(yīng)為疲勞（63%，3-4：26%），腹瀉（41%，3-4：0%），食欲下降（37%，3級和4級：3.7%），未見因毒性死亡。

隨著抗血管生成抑制劑及“T＋A”的成功，目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評估抗VEGF藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于晚期肝癌，目前也在開展tivozanib也與PD-L1抑制劑durvalumab聯(lián)合使用的研究。

Agios Pharmaceuticals公司在今年的ESMO大會(huì)上公布了該公司的IDH1抑制劑Tibsovo（ivosidenib），在治療膽管癌的3期臨床試驗(yàn)ClarlDHy中獲得的積極結(jié)果。Tibsovo顯著提高患者的無進(jìn)展生存期（PFS），將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%。該公司計(jì)劃在年底之前遞交補(bǔ)充新藥申請（sNDA）。

在名為ClarlDHy的全球性隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)中，接受過1-2次全身性治療，但是疾病繼續(xù)進(jìn)展的膽管癌患者（攜帶IDH1基因突變）被分為兩組，一組接受Tibsovo的治療，另一組接受安慰劑治療。截至2019年1月31日，124名患者入組Tibsovo組，61名患者入組安慰劑組。

試驗(yàn)結(jié)果表明：

Tibsovo組中位無進(jìn)展生存期（PFS）為2.7個(gè)月，安慰劑組為1.4個(gè)月（HR=0.37， 95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。

Tibsovo組患者6個(gè)月的無進(jìn)展生存率為32%，12個(gè)月無進(jìn)展生存率為22%。

Tibsovo組的疾病控制率達(dá)到53%，對照組為28%。

Tibsovo組的中位OS為10.8個(gè)月，優(yōu)于安慰劑組的9.7個(gè)月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。

最后不得不提的就是膽管癌明星靶點(diǎn)FGFR2，雖然已經(jīng)有上市的pemigatinib，但是如果有更多選擇藥物，我相信對患者來說獲益的可能性越大。今天分享FGFR2的另外一款新藥。

Infigratinib（BGJ398）是一種口服給藥的選擇性成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）酪氨酸激酶抑制劑，，2020年1月初被FDA授予快速通道資格。該II期研究最新結(jié)果，既往化療失敗、FGFR2融合的晚期膽管癌患者接受Infigratinib治療后表現(xiàn)出可控的毒性特征和臨床上有意義的活性。

這項(xiàng)試驗(yàn)共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期。 

試驗(yàn)的研究結(jié)果：

1、總體患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定，8例（11.3%）患者疾病進(jìn)展。

2、DCR為83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，

中位DoR為5.4個(gè)月(95% CI, 3.7-7.4)，

中位PFS為6.8個(gè)月(95% CI,5.3-7.6)，

中位OS為12.5個(gè)月(95% CI, 9.9-16.6)。

3、不良反應(yīng)：

最常見的TRAE是高磷血癥，發(fā)生在73.2％的患者中。

其他常見的TRAE（所有級別）包括疲勞（49％），口腔炎（45％），脫發(fā)（38％）和便秘（35％）。

3/4級TRAE常見的是低磷酸鹽血癥（14.1％），高磷酸鹽血癥（12.7％）和低鈉血癥（11.3％）。