彌漫性星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤（4）

Flowers11 2021-09-19

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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型（續(xù)）

⑧ 化生和膠質(zhì)肉瘤

一般來(lái)說(shuō)，“化生”是指分化細(xì)胞獲得另一種分化細(xì)胞類(lèi)型的典型形態(tài)特征。然而，該術(shù)語(yǔ)也用于表示腫瘤中的異常分化。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，顯示鱗狀上皮細(xì)胞特征的病灶（即具有角蛋白珠和細(xì)胞角蛋白表達(dá)的上皮漩渦狀細(xì)胞）就是例證。偶爾，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤局灶見(jiàn)腺樣和帶狀上皮結(jié)構(gòu)。這些成分可見(jiàn)一個(gè)大的卵圓形核，核仁明顯和圓形的界限分明的細(xì)胞質(zhì)。它們也被稱(chēng)為腺樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。GFAP在這些區(qū)域的表達(dá)可能會(huì)減少，并被上皮標(biāo)志物所取代。具有更多上皮特征和內(nèi)聚力的小細(xì)胞不太常見(jiàn)。當(dāng)存在廣泛的間葉成分，特別是梭形細(xì)胞肉瘤樣成分時(shí)，應(yīng)考慮膠質(zhì)肉瘤的診斷。黏液性背景和間質(zhì)成分（膠質(zhì)肉瘤）在化生膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中并不少見(jiàn)。腺樣和鱗狀上皮化生在膠質(zhì)肉瘤中比在普通膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中更常見(jiàn)。骨和軟骨的形成也是如此，這在膠質(zhì)肉瘤和兒童各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中占主要成分。

圖1 伴上皮化生的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：除了腺樣細(xì)胞學(xué)之外，這種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特征是偶爾有鱗狀桑椹胚，這是真正上皮化生的標(biāo)志（A）。上皮化生灶內(nèi)GFAP表達(dá)缺失（B）。以細(xì)胞角蛋白顯著表達(dá)為特征的局灶性鱗狀細(xì)胞化生（C）。

圖2 腺樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：一種腺癌樣細(xì)胞學(xué)，小上皮樣細(xì)胞在富含黏蛋白的基質(zhì)中排列成行成巢（A）。盡管有癌樣外觀，但這種腺樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤強(qiáng)表達(dá)OLIG2（細(xì)胞核陽(yáng)性）。

⑨ 繼發(fā)性結(jié)構(gòu)

當(dāng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞到達(dá)構(gòu)成屏障的邊界時(shí)，它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)內(nèi)的遷移能力變得顯而易見(jiàn):腫瘤細(xì)胞排列并聚集在皮質(zhì)下區(qū)、室管膜下以及神經(jīng)元（所謂的衛(wèi)星現(xiàn)象）和血管周?chē)?。這些模式被稱(chēng)為繼發(fā)性結(jié)構(gòu)，是神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞與宿主腦結(jié)構(gòu)相互作用的結(jié)果，對(duì)浸潤(rùn)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤有很高的診斷價(jià)值。繼發(fā)性結(jié)構(gòu)也可能存在于其他高度浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤中，如少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。這一概念還延伸到腫瘤細(xì)胞對(duì)有髓通路的適應(yīng)，其結(jié)果通常獲得梭形、極性形狀。對(duì)于病理醫(yī)生來(lái)說(shuō)，鑒別水腫灶周?chē)透h(yuǎn)處的腫瘤性星形膠質(zhì)細(xì)胞是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，尤其是在處理立體定向活檢時(shí)。小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在這方面提出了一個(gè)特殊的問(wèn)題。

許多膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一個(gè)特征，尤其是小細(xì)胞型，是大腦皮層的廣泛受累。繼發(fā)性結(jié)構(gòu)和大多數(shù)明顯的多灶性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤主要是由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的遷移途徑而產(chǎn)生的。室管膜下區(qū)也可廣泛浸潤(rùn)，尤其是在疾病的晚期。

⑩ 增生

增殖活性通常很明顯，幾乎在每個(gè)病例中都能檢測(cè)到核分裂象。經(jīng)常出現(xiàn)非典型核分裂象。然而，瘤間和瘤內(nèi)的核分裂象多少有很大的變化。因此，由Ki-67增殖指數(shù)確定的生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)可以顯示出很大的區(qū)域差異。典型值為15～20%，但是一些腫瘤的局部增殖指數(shù)大于50%。盡管有其他惡性腫瘤的組織學(xué)特征，但罕見(jiàn)腫瘤的增殖指數(shù)較低。具有小的、未分化的、梭形細(xì)胞的腫瘤通常表現(xiàn)出明顯的增殖活性，這與由腫瘤性肥胖細(xì)胞組成的腫瘤相反，腫瘤性肥胖細(xì)胞通常增殖程度較低。盡管在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中觀察到的增殖指數(shù)范圍很廣，但增殖指數(shù)和臨床結(jié)果之間的聯(lián)系尚未得到證實(shí)。

（11）微血管增生和血管生成

微血管增生是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)標(biāo)志。在光鏡下，微血管增生典型地表現(xiàn)為所謂的多層核分裂活躍內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞/周細(xì)胞的腎小球樣簇。

另一種（不太常見(jiàn)的）形式是中等大小血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞增生。腎小球型微血管增生最常見(jiàn)于壞死區(qū)附近，并朝向壞死區(qū)，反映了對(duì)缺血性腫瘤細(xì)胞釋放的血管刺激因子的反應(yīng)。血管血栓形成很常見(jiàn)，對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)可能是明顯的所謂黑靜脈。它可能在缺血性腫瘤壞死的發(fā)病機(jī)制中起作用。增生的內(nèi)皮細(xì)胞（CD31和CD34陽(yáng)性，SMA陰性，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性）被基底層和不完整的周細(xì)胞層包圍（CD31和CD34陰性，SMA陽(yáng)性，PDGFRB陽(yáng)性）。形態(tài)學(xué)上不明顯的血管具有2～4%的Ki-67增殖指數(shù)，而增殖的腫瘤血管具有> 10%的指數(shù)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是所有人類(lèi)腫瘤中血管化程度最高的。血管化通過(guò)幾種機(jī)制發(fā)生，包括血管合作（通過(guò)遷移腫瘤細(xì)胞采用預(yù)先存在的血管）、經(jīng)典血管生成（通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞增殖/遷移從預(yù)先存在的血管萌發(fā)毛細(xì)血管）和血管發(fā)生（骨髓來(lái)源細(xì)胞的歸巢，以旁分泌方式支持血管生長(zhǎng)）。吸收和腫瘤干細(xì)胞衍生的血管生成也被描述。缺氧是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管生成的主要驅(qū)動(dòng)力，并導(dǎo)致主調(diào)節(jié)因子HIF1A的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定。HIF1A積累導(dǎo)致> 100個(gè)低氧調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄激活，這些基因編碼控制血管生成（如VEGFA、血管生成素、促紅細(xì)胞生成素和IL8）、細(xì)胞代謝（如碳酸酐酶和乳酸脫氫酶）、存活/凋亡（如BNIP）和遷移（如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、CXCR4和ACKR3）的蛋白質(zhì)。VEGFA似乎是膠質(zhì)瘤相關(guān)血管功能的最重要介質(zhì)；它主要是由細(xì)胞應(yīng)激如缺氧和低血糖導(dǎo)致的神經(jīng)周?chē)偕?xì)胞產(chǎn)生的。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子由轉(zhuǎn)錄因子、癌基因、腫瘤抑制基因、細(xì)胞因子和某些激素調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)腫瘤血管生成，增加血管通透性（水腫），并調(diào)節(jié)骨髓來(lái)源細(xì)胞的歸巢。用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的單克隆抗體對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的治療性阻斷似乎主要針對(duì)小而不成熟的血管，并導(dǎo)致血管正?；?，同時(shí)改善灌注和氧合。對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管生成重要的其他信號(hào)通路包括血管生成素/Tie2受體信號(hào)、IL8/IL8R信號(hào)、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）/PDGF受體信號(hào)、WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)、Eph/ephrin信號(hào)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)。周細(xì)胞/平滑肌細(xì)胞和血管周骨髓來(lái)源細(xì)胞（除內(nèi)皮細(xì)胞外）也參與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中典型觀察到的血管重塑過(guò)程。

（12）壞死

腫瘤壞死是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一個(gè)基本特征，它的存在是彌漫性星形細(xì)胞腫瘤侵襲行為的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素之一。在神經(jīng)影像學(xué)上表現(xiàn)為增強(qiáng)對(duì)比邊緣內(nèi)的低密度核心，壞死構(gòu)成了無(wú)活性腫瘤組織的區(qū)域，其范圍從極小到占總腫瘤質(zhì)量的80%以上。核磁共振成像上壞死比例越高，生存期越短，壞死程度也與腫瘤的轉(zhuǎn)錄譜有關(guān)。大體上，壞死表現(xiàn)為黃色或白色顆粒狀凝結(jié)物。顯微鏡下，壞死生物碎片中可見(jiàn)處于不同退化階段的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，以及大而擴(kuò)張的壞死腫瘤血管輪廓。偶爾，在廣泛的壞死區(qū)域內(nèi)可以看到保存下來(lái)的腫瘤血管和活的腫瘤細(xì)胞。

作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織學(xué)標(biāo)志的第二種壞死形式是柵欄狀壞死（以前稱(chēng)為假柵欄狀壞死），它由多個(gè)小的、不規(guī)則形狀的帶狀或細(xì)條狀病灶組成，這些病灶被放射狀密集排列的膠質(zhì)瘤細(xì)胞包圍。過(guò)時(shí)的術(shù)語(yǔ)“假柵欄狀”意味著腫瘤細(xì)胞并不真正聚集在壞死周?chē)?，而只是造成了這種印象，因?yàn)樗鼈儽徽J(rèn)為是高增殖性克隆中央變性后留下的一圈富于細(xì)胞腫瘤細(xì)胞。然而，實(shí)際情況可能并非如此，因?yàn)闁艡诩?xì)胞的增殖率低于鄰近的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并且較小柵欄結(jié)構(gòu)的中心區(qū)域通常由沒(méi)有活的或壞死的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)纖維網(wǎng)絡(luò)組成。柵欄狀細(xì)胞缺氧，強(qiáng)表達(dá)HIF1A和其他缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、IL8和其他促血管生成因子的下游低氧上調(diào)負(fù)責(zé)緊鄰增殖細(xì)胞的微血管增殖，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤壞死和微血管增生的組織學(xué)特征之間提供了生物學(xué)聯(lián)系。起始?jí)乃朗录形创_定，但是腫瘤細(xì)胞的血管合作被假設(shè)通過(guò)內(nèi)皮血管蛋白酶-2的表達(dá)誘導(dǎo)血管退化。據(jù)推測(cè)，顯微血管閉塞和血管內(nèi)血栓形成可能引發(fā)或傳播缺氧和壞死的發(fā)展，因?yàn)檠ù嬖谟趲缀跛心z質(zhì)母細(xì)胞瘤（但不存在于低級(jí)別非壞死星形細(xì)胞瘤）的壞死區(qū)域附近，并且經(jīng)常出現(xiàn)于柵欄中。在這種繼發(fā)性事件中，低氧誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移離開(kāi)中央缺氧出現(xiàn)柵欄結(jié)構(gòu)，隨后發(fā)展成越來(lái)越大的中央壞死區(qū)，并繼續(xù)徑向向外擴(kuò)張。

（13）凋亡

細(xì)胞凋亡，即單個(gè)細(xì)胞的程序性死亡，是一種以核分裂和核濃縮為特征的細(xì)胞內(nèi)在過(guò)程，凋亡小體包裹在完整的細(xì)胞膜中。這一過(guò)程是通過(guò)線粒體因子的釋放或腫瘤壞死因子家族成員的死亡受體連接啟動(dòng)的，包括TNFSF10/ TNFRSF10B和TNFSF6/TNFRSF6。壞死周?chē)?xì)胞凋亡水平較高可能是由于死亡受體表達(dá)增加或連接所致。TNFSF10通過(guò)與TNFRSF10B結(jié)合并最終激活caspase-8誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡。星形細(xì)胞瘤中TNFRSF6和TNFSF6的水平均高于正常腦，并與腫瘤分級(jí)相關(guān)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中大多數(shù)TNFRSF6表達(dá)于增殖細(xì)胞中；表達(dá)TNFRSF6和TNFSF6的腫瘤細(xì)胞之間的物理相互作用可能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在惡性膠質(zhì)瘤中，由于凋亡導(dǎo)致的細(xì)胞死亡的總體水平較低（與凝固性壞死相比），并且凋亡率與預(yù)后無(wú)關(guān)。

（14）炎癥

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中炎癥細(xì)胞的數(shù)量各不相同。值得注意的是，血管周?chē)馨图?xì)胞分裂發(fā)生于少數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，最典型的是發(fā)生在具有同質(zhì)的肥胖細(xì)胞成分的區(qū)域。小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的炎癥細(xì)胞很少。炎癥細(xì)胞中主要是CD8+ T淋巴細(xì)胞，CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，在< 10%的病例中可檢測(cè)到B淋巴細(xì)胞。大量的CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)在長(zhǎng)期幸存者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤中可能更常見(jiàn)。小膠質(zhì)細(xì)胞和組織細(xì)胞也存在于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，盡管富含脂質(zhì)的組織細(xì)胞在未治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中并不常見(jiàn)。

（15）免疫表型

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常表達(dá)GFAP，但不同病例的反應(yīng)程度明顯不同；例如，肥胖細(xì)胞區(qū)通常為強(qiáng)陽(yáng)性，而原始細(xì)胞成分通常為陰性。膠質(zhì)肉瘤的膠質(zhì)成分可能顯示GFAP表達(dá)，與肉瘤成分中缺乏或少量的局部表達(dá)相反，后者可能表達(dá)α-1-抗胰蛋白酶、α-1-抗胰蛋白酶、肌動(dòng)蛋白和EMA。S100蛋白在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也有典型陽(yáng)性表達(dá)。

在差分化腫瘤中，OLIG2的表達(dá)可能具有診斷價(jià)值，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)在星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中比在室管膜瘤和非膠質(zhì)細(xì)胞瘤中更常見(jiàn)。

細(xì)胞角蛋白的表達(dá)由所用的中間絲和抗體的種類(lèi)決定，其中一些可能表明與GFAP交叉反應(yīng)；最常見(jiàn)的陽(yáng)性角蛋白抗體是AE1/AE3，與許多其他角蛋白缺乏陽(yáng)性形成對(duì)比。

Nestin在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)常見(jiàn)，在診斷上有助于區(qū)分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他高級(jí)別膠質(zhì)瘤。

具有TP53錯(cuò)義突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示P53彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)（發(fā)生于21%～53%的病例中）。這可能有助于在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療病例中區(qū)分腫瘤性星形膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生。有時(shí)在低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤中都存在WT1表達(dá)。大約40%～98%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表達(dá)EGFR，并且（在某種程度上）與基因擴(kuò)增相關(guān)。EGFRvIII表達(dá)不太常見(jiàn)（發(fā)生于27%～33%的病例中）。含有H3 K27M突變的腫瘤（見(jiàn)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M突變）可以使用對(duì)K27M突變H3具有特異性的抗體來(lái)檢測(cè)，這有助于將這些腫瘤與其他星形細(xì)胞腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)。一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（即IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）表達(dá)R132H-突變型IDH1，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不存在R132H-突變型IDH1的表達(dá)。

【細(xì)胞起源】

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞起源仍然未知。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表達(dá)分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是細(xì)胞在轉(zhuǎn)化后的去分化。最近，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤典型的細(xì)胞、生物化學(xué)和遺傳異質(zhì)性，以及組織學(xué)相似腫瘤的獨(dú)特臨床反應(yīng)，導(dǎo)致了這樣的假設(shè)，即腫瘤源于雙潛能前體細(xì)胞或更原始的細(xì)胞：神經(jīng)干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。這一解釋得到了具有干細(xì)胞樣特性的分裂細(xì)胞在腦室下區(qū)的一致解剖位置和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)展的支持。此外，具有干細(xì)胞樣特性的細(xì)胞已經(jīng)從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤和細(xì)胞系中分離出來(lái)，并且可以通過(guò)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中表達(dá)一組發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子來(lái)產(chǎn)生。這些細(xì)胞被稱(chēng)為腦腫瘤干細(xì)胞，只是一個(gè)小的亞群，但它們具有自我更新的能力，表達(dá)發(fā)育調(diào)節(jié)的標(biāo)記，并且在動(dòng)物中是致瘤的。因此，腦腫瘤干細(xì)胞可能是神經(jīng)干細(xì)胞的后代，這些神經(jīng)干細(xì)胞具有未修復(fù)的導(dǎo)致癌基因突變的DNA損傷，或者受到環(huán)境致癌性的損害。鑒于腫瘤細(xì)胞無(wú)限的生長(zhǎng)潛力，這兩個(gè)起始事件都可能引發(fā)腫瘤。

【遺傳表達(dá)譜】

① 遺傳學(xué)

神經(jīng)上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化是由遺傳和表觀遺傳改變的順序獲得驅(qū)動(dòng)的多步驟過(guò)程。在星形細(xì)胞腫瘤中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤含有最多的遺傳學(xué)改變。以下部分集中于所謂的原發(fā)性IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其遺傳特征不同于所謂的繼發(fā)性IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(見(jiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變型)。作為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特征的許多遺傳改變也存在于大多數(shù)WHO II和III級(jí)IDH野生型膠質(zhì)瘤中，這表明這些不同級(jí)別的IDH野生型腫瘤構(gòu)成了疾病的連續(xù)譜，并進(jìn)一步加強(qiáng)了區(qū)分IDH野生型和IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤的必要性。

② 細(xì)胞遺傳學(xué)和染色體數(shù)量改變

最常見(jiàn)的染色體不平衡是7號(hào)染色體獲得和9、10和13染色體缺失[http://www . progenetix . net/l 94403]。

染色體7p獲得和10q缺失是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變。這種組合與EGFR擴(kuò)增有關(guān)。75～95%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中含有PTEN基因的染色體區(qū)域等位基因缺失，而PTEN突變出現(xiàn)在30～44%的病例中。10q缺失不僅是最常見(jiàn)的基因改變，而且通常與任何其他基因改變共同出現(xiàn)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中?？梢?jiàn)到的另一種情況是19和20號(hào)染色體同時(shí)獲得。

③ 表皮生長(zhǎng)因子受體

GFR是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中最常擴(kuò)增的基因，與過(guò)度表達(dá)有關(guān)；70～90% EGFR過(guò)度表達(dá)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示EGFR擴(kuò)增。EGFR擴(kuò)增發(fā)生在約40%的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但很少發(fā)生在繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。EGFR基因擴(kuò)增通常與基因截短有關(guān)，最常見(jiàn)的是編碼表皮生長(zhǎng)因子受體的基因截短，在有20～50%的EGFR擴(kuò)增膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在該基因。該蛋白在結(jié)構(gòu)和功能上與v-erbB相似，并以配體無(wú)關(guān)的方式被組成型激活。在同一個(gè)腫瘤內(nèi)可以發(fā)生EGFR的各種截?cái)唷?/section>

④ 受體酪氨酸激酶/PI3K/PTEN/ AKT/mTOR通路（詳見(jiàn)WHO原文）

⑤ p53/MDM2/p 14ARF通路（詳見(jiàn)WHO原文）

⑥ CDKN2A/CDK4/視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白通路（詳見(jiàn)WHO原文）

⑦ TERT啟動(dòng)子突變（詳見(jiàn)WHO原文）

⑧ IDH突變

編碼IDH1和IDH2的IDH1和IDH2基因突變?cè)趶浡孕切渭?xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤和間變性少突星形細(xì)胞瘤中很常見(jiàn)（發(fā)生率> 70%）。這些突變存在于幾乎所有從星形細(xì)胞瘤發(fā)展而來(lái)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（即臨床病理定義的繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中，但它們?cè)谠l(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中是異常的，在毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中是不存在的。具有IDH1突變的臨床原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可能被錯(cuò)誤分類(lèi)，實(shí)際上可能構(gòu)成無(wú)癥狀的低級(jí)膠質(zhì)瘤，該膠質(zhì)瘤已經(jīng)進(jìn)展，并且僅作為繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤出現(xiàn)癥狀。因此，IDH1突變構(gòu)成了一組獨(dú)立的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的可靠分子特征，可能與繼發(fā)性類(lèi)型同義。值得注意的是，IDH1突變的存在與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷不相容。關(guān)于將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤命名為IDH野生型的必要步驟，請(qǐng)參閱遺傳參數(shù)。

⑨ 染色質(zhì)相關(guān)基因

染色質(zhì)重塑基因的突變?cè)谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤中很常見(jiàn)。兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤也有直接影響組蛋白基因H3F3A和不太常見(jiàn)的HIST1H3B/C的特征性突變。這些組蛋白基因有兩個(gè)突變熱點(diǎn)，在密碼子K27和G34中，K27突變更常見(jiàn)于中線，即腦干、丘腦和脊髓腫瘤（見(jiàn)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M-突變）和半球病變中的G34改變。在兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，H3突變與其伴侶ATRX突變相關(guān)，與IDH突變相反。ATRX突變也發(fā)生在成人星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，特別是那些有IDH突變的。

⑩ 表觀遺傳學(xué)、染色質(zhì)和啟動(dòng)子甲基化

表觀遺傳調(diào)控和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之間的相互作用有幾種模式。表觀遺傳修飾因子可以是真正的癌基因或腫瘤抑制因子，它們直接受到功能獲得或喪失基因突變的影響，通過(guò)影響組蛋白修飾、DNA甲基化和染色質(zhì)重塑而導(dǎo)致表觀遺傳調(diào)節(jié)過(guò)程的破壞。在一項(xiàng)研究中，接受全外顯子測(cè)序的291例IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中，近一半含有一個(gè)或多個(gè)影響染色質(zhì)組織的非同義突變。即使沒(méi)有直接的遺傳改變，表觀遺傳修飾因子也可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)，直接調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤相關(guān)過(guò)程，如膠質(zhì)瘤干細(xì)胞程序、衰老、基因組穩(wěn)定性和侵襲。

染色質(zhì)調(diào)節(jié)的一個(gè)關(guān)鍵功能是將基因組中不活躍的部分保持在抑制性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中，這種結(jié)構(gòu)緊湊，難以調(diào)節(jié)活性。典型的抑制狀態(tài)包括由H3K27me3標(biāo)記的經(jīng)典異染色質(zhì)，這是由PRC2及其催化亞單位EZH2沉積的標(biāo)記。EZH2在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和各種其他癌癥類(lèi)型中過(guò)度表達(dá)，可能有助于關(guān)鍵腫瘤抑制基因的沉默。EZH2功能的喪失也能以環(huán)境依賴的方式促進(jìn)癌癥。雖然IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EZH2的功能缺失突變很少（發(fā)生率< 1%），但研究強(qiáng)烈表明，在兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，H3基因突變抑制了其酶活性。顯然，必須保持對(duì)PRC2活性的微調(diào)，活性的增加和減少都與膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)。在291例IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，有13例觀察到ATRX突變，ATRX編碼染色質(zhì)重塑蛋白，在著絲粒周?chē)徒z粒區(qū)域沉積H3.3。在大約60～70%的IDH突變型膠質(zhì)瘤和大約30%的兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中觀察到ATRX突變。

在染色質(zhì)中，基因和調(diào)控元件都與特有的染色質(zhì)修飾有關(guān)。主動(dòng)轉(zhuǎn)錄的基因體由H3K36me3標(biāo)記，這是甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2沉積的標(biāo)記。兒童和IDH突變型膠質(zhì)瘤SETD2突變常見(jiàn)，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤罕見(jiàn)（2%）。增強(qiáng)子和啟動(dòng)子以組蛋白乙?；虷3K4甲基化為標(biāo)志。甲基化標(biāo)記由包含混合譜系白血?。∕LL）同源物的復(fù)合物催化。在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的某些病例中檢測(cè)到KMT2B、KMT2C和KMT2D的錯(cuò)義突變(2～3%)。組蛋白去乙酰化酶（HDAC2和HDAC9）和一系列組蛋白去甲基化酶（例如KDM4D、KDM5A/B/C和KDM6A/B）在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也很少突變，廣泛影響染色質(zhì)活性。組蛋白和DNA去甲基化酶都受到IDH突變的抑制，這表明不同類(lèi)型的膠質(zhì)瘤使用不同的方式來(lái)滅活關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。

MGMT基因是所有腫瘤類(lèi)型中最常見(jiàn)的甲基化基因，它編碼一種DNA修復(fù)蛋白。它專(zhuān)門(mén)從DNA中鳥(niǎo)嘌呤的06位去除促突變的烷基，從而減弱烷化劑的治療效果。MGMT啟動(dòng)子甲基化在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中很常見(jiàn)（存在于40～50%的病例中），其百分比因所用的分析而異。它預(yù)示著在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中使用烷化劑如替莫唑胺治療的益處。較高頻率的MGMT啟動(dòng)子甲基化（> 75%）與具有G-CIMP的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)，這是IDH突變型膠質(zhì)瘤的特征。已經(jīng)確定了不同的DNA甲基化亞類(lèi)（其中三個(gè)與特定突變相關(guān)），這提示了不同的發(fā)育和致病/病理表觀遺傳起源。IDH1的突變與G-CIMP和更長(zhǎng)的生存期有因果關(guān)系。兩種甲基化亞型與H3基因（H3 K27和H3 G34）中的熱點(diǎn)突變有關(guān)，這兩種基因在兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中最普遍。H3F3A G34與CpG低甲基化表型相關(guān)。導(dǎo)致惡性行為和治療抗性的癌癥相關(guān)途徑（例如WNT途徑）經(jīng)常被編碼抑制因子的基因的異常啟動(dòng)子甲基化解除調(diào)節(jié)。

（11）表達(dá)譜

基因表達(dá)模式可用于區(qū)分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；以及來(lái)自IDH野生型膠質(zhì)瘤的IDH突變膠質(zhì)瘤。表達(dá)譜的無(wú)監(jiān)督分析可用于將膠質(zhì)瘤分組，這些分組與組織學(xué)和分級(jí)相關(guān)，可能是患者預(yù)后的更好預(yù)測(cè)因子。一種常用的基于基因表達(dá)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分類(lèi)定義了前神經(jīng)、神經(jīng)、經(jīng)典和間葉亞型，這些亞型與基因組改變相關(guān)，包括TP53突變、EGFR突變/擴(kuò)增和NF1缺失/突變。然而，在同一膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中可以發(fā)現(xiàn)具有不同亞型特征的單個(gè)細(xì)胞。

（12）基因型-表型相關(guān)性

大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（> 90%）發(fā)展迅速且是原發(fā)的（所謂的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤），沒(méi)有已知的惡性程度較低的前體病變，通常發(fā)生在中年或老年患者（與具有IDH1突變的所謂繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相反；詳見(jiàn)IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。多核巨細(xì)胞占腫瘤5%以上的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常伴有TP53突變，但EGFR擴(kuò)增不多見(jiàn)，而小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常伴有EGFR擴(kuò)增。在年輕患者中，腦干和丘腦的高級(jí)別膠質(zhì)瘤（包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）通常含有組蛋白基因突變，特別是在H3.3和H3.1中的K27M突變（參見(jiàn)彌漫中線膠質(zhì)瘤，K27M突變）。據(jù)報(bào)道，罕見(jiàn)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或低級(jí)別星形細(xì)胞腫瘤伴有SMARCB1表達(dá)的局灶性缺失，通常伴有單體22和上皮樣或橫紋肌樣細(xì)胞形態(tài)；這些可以被稱(chēng)為SMARCB1缺陷型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常有BRAF V600E突變。總的來(lái)說(shuō)，兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有不同的遺傳特征；成人型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和兒童型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的區(qū)別分別討論（見(jiàn)“兒童高級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞瘤”一欄）。

【遺傳易感性】

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有時(shí)發(fā)生在一個(gè)家族的多個(gè)成員中。這種情況最常見(jiàn)于遺傳性腫瘤綜合征，如Turcot綜合征（特別是Turcot綜合征1型，其特征為非息肉病性結(jié)直腸癌）、Li-Fraumeni綜合征和神經(jīng)纖維瘤病1型，以及不太常見(jiàn)的綜合征，如Ollier型多發(fā)性內(nèi)生軟骨瘤病。在極少數(shù)情況下，L-2-羥基戊二酸尿癥患者會(huì)發(fā)展成惡性腦腫瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。五項(xiàng)獨(dú)立的全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了七個(gè)基因（TERT、EGFR、CCDC26、CDKN2B、PHLDB1、TP53和RTEL1）中與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的八種特定遺傳風(fēng)險(xiǎn)變體。

【預(yù)后及預(yù)測(cè)因素】

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤幾乎是一種致命的疾病，大多數(shù)患者在診斷后15～18個(gè)月內(nèi)死亡，5年后< 5%的患者存活。即使在臨床試驗(yàn)中有更有利的患者選擇，5年生存率也不會(huì)超過(guò)10%。年齡< 50歲和完整的肉眼腫瘤切除與更長(zhǎng)的生存期相關(guān)；在分子水平上，與較長(zhǎng)生存期相關(guān)的腫瘤通常表現(xiàn)出兩種有利的分子改變：MGMT啟動(dòng)子甲基化和/或IDH突變。

一般來(lái)說(shuō)，組織病理學(xué)特征并不能提供重要的預(yù)后信息，但在一些研究中，巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后比平常所說(shuō)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤稍好。壞死程度越大，生存期越短。高級(jí)別少突星形膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤中壞死的存在賦予了與WHO IV級(jí)一致的預(yù)后，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中少突膠質(zhì)細(xì)胞特征的存在相對(duì)于其他膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是否具有預(yù)后價(jià)值仍不確定，一些研究顯示具有關(guān)聯(lián)，其他研究顯示無(wú)相關(guān)結(jié)果。這些不確定性可能會(huì)通過(guò)基于分子的腫瘤分類(lèi)得到澄清。

兒童高級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞腫瘤

出于治療目的，應(yīng)考慮將兒童高級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞腫瘤（WHO III/IV級(jí)）作為一個(gè)單獨(dú)類(lèi)別，包括兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和兒童間變性星形細(xì)胞瘤。我們對(duì)這些兒童腫瘤相似遺傳特征和臨床過(guò)程的理解支持了這種方法。盡管兒童高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)與成人星形細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)有重疊，但兩組有明顯的遺傳學(xué)改變。與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不同，兒童高級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞瘤經(jīng)常發(fā)生在神經(jīng)軸中線，通常發(fā)生在腦橋（作為彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤）或丘腦，很少發(fā)生在脊髓或小腦。這些彌漫性中線膠質(zhì)瘤有共同的基因改變，并分別討論（見(jiàn)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M突變體）。區(qū)別于這些腫瘤和它們的發(fā)生于成年的對(duì)應(yīng)疾病的是兒童大腦半球高度彌漫性星形細(xì)胞腫瘤。

① 臨床病理方面

兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（定義為診斷時(shí)患者年齡< 20歲）的年發(fā)病率為每0.14例/10萬(wàn)；低于成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，約為4例/10萬(wàn)。大多數(shù)成人彌漫性WHO II級(jí)星形細(xì)胞瘤最終發(fā)展為高級(jí)別星形細(xì)胞瘤（間變性星形細(xì)胞瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。相比之下，幾乎所有的兒童高級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞腫瘤都是原發(fā)的，很少源于WHO II級(jí)星形細(xì)胞瘤。

② 遺傳學(xué)方面

兒童高級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞腫瘤的重現(xiàn)性突變涉及編碼參與染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)的基因，或受體酪氨酸激酶/RAS/MAPK和/或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)/p53通路。這些基因中的許多在相同的成人腫瘤中也發(fā)生了突變，但有些變化與兒童或成人疾病特別相關(guān)。H3變異體（H3.1/H3.3） K27M突變僅見(jiàn)于彌漫性中線膠質(zhì)瘤，而H3.3 G34R或（很少）G34V突變僅見(jiàn)于大腦半球腫瘤，在青少年和年輕人中更常見(jiàn)。相比之下，大約40%的嬰兒半球膠質(zhì)母細(xì)胞瘤含有NTRK融合，組蛋白突變尚未有報(bào)道。兒童半球高級(jí)別星形細(xì)胞瘤中其他常見(jiàn)的基因改變有TP53（30～50%的病例存在）、ATRX（25%的病例存在）、SETD 2（～15%的病例存在）、CDKN2A（缺失；～30%），和PDGFRA（擴(kuò)增和/或突變；～30%）。相比之下，IDH突變、TERT啟動(dòng)子突變和EGFR突變/擴(kuò)增是罕見(jiàn)的。幾種遺傳性腫瘤綜合征使兒童患者易患彌漫性星形細(xì)胞腫瘤，包括Li-Fraumeni綜合征（與TP53相關(guān)）、1型神經(jīng)纖維瘤病和結(jié)構(gòu)錯(cuò)配修復(fù)缺陷。

···未完待續(xù)···

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來(lái)自： Flowers11 > 《"中樞神經(jīng)系》

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