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腦膠質(zhì)瘤是由于大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的、最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤，侵襲性強(qiáng)，生存率低[1]。由于腦部治療難度較大，腦膠質(zhì)瘤目前仍是全身腫瘤中預(yù)后較差的一種腫瘤，不過(guò)，隨著近年來(lái)研究的不斷深入，一系列膠質(zhì)瘤生物學(xué)標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)為臨床上腦膠質(zhì)瘤的精確診斷、預(yù)后判斷及制定治療方案提供了重要的參考。組織學(xué)聯(lián)合分子標(biāo)記物已成為膠質(zhì)瘤診療進(jìn)展中的重要里程碑。 那今天小編就針對(duì)目前發(fā)現(xiàn)的腦膠質(zhì)瘤的分子標(biāo)志物從其生物學(xué)功能、診斷價(jià)值、以及預(yù)后價(jià)值等角度帶您了解它們，小角色，大用途。 世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為WHO I~IV級(jí)：I 級(jí)為良性，II級(jí)為低度惡性，III 級(jí)和IV級(jí)為高度惡性，其中WHO IV級(jí)也被定義為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM），發(fā)病率最高，占到46.1%。隨后再通過(guò)腫瘤的少突膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞特征以及腫瘤的位置進(jìn)一步細(xì)分類[2]。 2016年的世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類首次指出分子診斷作為病理診斷的必要補(bǔ)充[3]，命名規(guī)則定為先組織學(xué)表型后基因型并由此增加了一些新的分型，其中如果組織學(xué)和分子特征出現(xiàn)不一致時(shí)，基因型優(yōu)于組織分型，以彌漫性星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤分級(jí)為例如下： 那都有哪些分子標(biāo)志物可以補(bǔ)充常規(guī)的病理診斷呢，且聽小編一一道來(lái)！ 01 IDH1/2突變 IDH基因編碼異檸檬酸脫氫酶，是三羧酸循環(huán)中的一種限速酶，其主要突變位點(diǎn)為IDH1 R132（約占95%）和IDH2 R172，是較低級(jí)別星形細(xì)胞瘤或繼發(fā)性GBM的特征性分子標(biāo)志物（圖一）。IDH突變多發(fā)于青年患者，多發(fā)生在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生的早期。IDH突變預(yù)示患者總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)（圖二）[4]。相同組織學(xué)級(jí)別的膠質(zhì)瘤，含有IDH突變的患者也具有顯著較好的預(yù)后，IDH1/2的突變狀態(tài)可輔助診斷膠質(zhì)瘤。 圖一 膠質(zhì)瘤中IDH1、IDH2在不同類型膠質(zhì)瘤中的突變頻率 圖二 膠質(zhì)瘤患者攜帶IDH的突變狀態(tài)與中位生存期分析[4] 02 MGMT基因編碼O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶，其功能是修復(fù)DNA損傷。正常細(xì)胞中，MGMT啟動(dòng)子區(qū)域常處于低甲基化或非甲基化狀態(tài)，MGMT基因啟動(dòng)子高甲基化的膠質(zhì)瘤患者對(duì)放化療更敏感，生存期更長(zhǎng)（圖三）[5]。 替莫唑胺是一種口服二代烷化劑，MGMT甲基化的腦膠質(zhì)瘤患者更容易獲益，年齡>70歲，如果有MGMT啟動(dòng)子甲基化，放療聯(lián)合輔助化療或者單純化療可以延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量；無(wú)甲基化則不建議輔助化療。 圖三. 膠質(zhì)瘤患者MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與放療后PFS/OS分析 (黃線：低甲基化；藍(lán)線：高甲基化) 03 染色體1p和19q缺失 1p/19q雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子遺傳學(xué)特征（I級(jí)證據(jù)），大多數(shù)的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤都存在1p/19q聯(lián)合缺失、1p雜合性缺失或19q雜合性缺失，1p/19q LOH在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)生率一般在50%~80%[6]。 1p/19q缺失檢測(cè)可用于指導(dǎo)少突膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體化治療。染色體1p雜合性缺失或1p/19q同時(shí)缺失的少突膠質(zhì)瘤對(duì)化療敏感，而染色體19q雜合性缺失對(duì)化療不敏感。Kaloshi等人的研究表明攜帶1p/19q雜合性缺失的患者相比較具有更好的生存表現(xiàn)（圖四）[7]。 圖四 1p/19q聯(lián)合雜合性缺失狀態(tài)與PFS/OS分析 04 TERT啟動(dòng)子突變 TERT基因，編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，具有延長(zhǎng)端粒、維持細(xì)胞增殖的作用。大量研究發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中存在TERT基因啟動(dòng)子區(qū)的特征性突變，C228T和C250T，總體頻率為55%，主要集中于原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (55%～83%)和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (74%～78%)（圖五）[8]。 首都醫(yī)科大學(xué)的研究表明，依據(jù)TERT突變與IDH突變的聯(lián)合可以將II級(jí)和III級(jí)膠質(zhì)瘤分成4個(gè)分子亞型，分別對(duì)應(yīng)不同的總生存期：IDH/TERT雙突變亞型的生存期最長(zhǎng)，TERT單突變亞型的的總生存其最短，見圖六[9]。 圖五 TERT啟動(dòng)子突變?cè)诓煌N類腫瘤中的發(fā)生分布[8] 圖六 四個(gè)分子亞型的總生存期分析 05 BRAF V600E BRAF基因是RAF家族成員之一，RAF家族參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)事件，如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等。BRAF V600E突變與毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤密切相關(guān)，具有很強(qiáng)的診斷價(jià)值，在兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中占到15%-20%。2016 ESMO大會(huì)一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于兒童復(fù)發(fā)或者難治性低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者，BRAF V600E突變型使用達(dá)拉非尼在Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中單藥應(yīng)答率高而且低毒。 圖七 2016ESMO會(huì)上展示研究摘要 06 ATRX突變/缺失 ATRX, α-地中海貧血/智力缺陷綜合征X染色體連鎖基因。ATRX表達(dá)缺失，在WHO Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)生率約80%，而在WHO Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中較少見。ATRX低表達(dá)的患者預(yù)后更好（圖八）[10]。 圖八 ATRX表達(dá)水平與生存分析 EGFR異常 EGFR基因, 編碼跨膜酪氨酸激酶受體, 與表皮生長(zhǎng)因子EGF等配體結(jié)合，影響多個(gè)信號(hào)通路的活性。高級(jí)別膠質(zhì)瘤中最常見的EGFR突變類型: EGFR擴(kuò)增和外顯子2～7范圍內(nèi)缺失。EGFR擴(kuò)增突變的患者預(yù)后較差（星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤和多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）（圖九）[11]。 圖九. EGFG擴(kuò)增狀態(tài)與間變性星形細(xì)胞瘤患者生存分析. PTPRZ1-MET基因融合 PTPRZ1-MET融合與EGFR擴(kuò)增互斥，且與腦膠質(zhì)瘤中常見的IDH1突變不相關(guān)。外源表達(dá)PTPRZ1-MET融合的U87MG細(xì)胞具有更高的細(xì)胞遷移和侵襲能力。攜帶PTPRZ1-MET融合的繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后更差（圖十）[12]。
圖十 PTPRZ1-MET融合狀態(tài)與繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存分析 Ki-67 Ki-67，一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，可標(biāo)記細(xì)胞增殖狀態(tài)，提示腫瘤的惡性程度。Ki-67的表達(dá)，與腦膠質(zhì)瘤的病理分級(jí)及復(fù)發(fā)相關(guān)。Ki-67指數(shù)高的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者預(yù)后更差（圖十一）[13]。
圖十一 Ki-67指數(shù)與間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者生存分析. 看了這么多，有沒有覺得干貨滿滿呢，元碼基因是為數(shù)不多的可以對(duì)腦膠質(zhì)瘤分子標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)的公司之一，因?yàn)閷Ｗⅲ詫I(yè)；如有需要，可撥打我們的400-860-8065熱線，也可通過(guò)銷售同事具體咨詢！
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來(lái)自： kdy2000 > 《醫(yī)學(xué)》
