本文原載于《中華放射學(xué)雜志》2016年第12期

Acta Neuropathol雜志于2016年5月9日在線發(fā)表了Louis等^[1]對(duì)WHO新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述。雖然腦腫瘤的分類目前仍很大程度上依賴于組織學(xué)檢查，但近20年來，部分腦腫瘤的遺傳學(xué)發(fā)生基礎(chǔ)已被闡明。2014年，在荷蘭哈勒姆舉行的國際神經(jīng)病理聯(lián)合會(huì)議建立了將分子病理結(jié)果加入腦腫瘤診斷的指南，并通過了2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類修訂的流程。2016年，WHO在20個(gè)國家117名研究者的工作基礎(chǔ)上，采納了多名神經(jīng)病理和神經(jīng)腫瘤專家的意見，在2007版的基礎(chǔ)上首次對(duì)大多數(shù)腦腫瘤增加了分子分型。2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類還增加了部分新認(rèn)識(shí)的腫瘤，刪除了部分腫瘤類型或診斷術(shù)語，對(duì)某些腫瘤的診斷、分級(jí)及分型進(jìn)行了修訂。雖然該分類官方僅定義為2007第4版的修訂版，但因有重大進(jìn)展，故謹(jǐn)對(duì)2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類進(jìn)行編譯，希望有助于大家的學(xué)習(xí)與工作。

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類整合了表型和基因型特征進(jìn)行腫瘤分類，有助于增加診斷的準(zhǔn)確性，幫助改善患者的診療與管理。2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類見表1，部分腫瘤分級(jí)見表2。

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類雖在原有基礎(chǔ)上有重大突破，但仍存在部分不符合其限定的診斷群體。例如，應(yīng)用表型和基因型（IDH突變型和1p/19q共缺失）聯(lián)合的方法可以診斷星形細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，但很少見到包含有組織學(xué)和遺傳學(xué)截然不同的星形細(xì)胞（IDH突變型、ATRX突變型、1p/19q未缺失）和少突膠質(zhì)細(xì)胞（IDH突變型、ATRX野生型、1p/19q共缺失）成分的'真正的'少突星形細(xì)胞瘤。因此，新的分類方法使更常見的星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的組成成分變得更均一，而過去定義的少突星形細(xì)胞瘤和間變性少突星形細(xì)胞瘤被定義為非其他分類（not otherwise specified，NOS）。

此外，整合了組織學(xué)和基因特征的診斷方法增加了結(jié)果不一致的可能性。例如：彌漫性膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)組織學(xué)上星形細(xì)胞成分，但具有IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失，或是表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)但具有IDH、ATRX和TP53突變及1p/19q未缺失。這時(shí)的診斷原則以基因型為主，因而第一種情況診斷為'少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變型和1p/19q共缺失'，第二種情況診斷為'彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型'。同時(shí)，星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)能否單獨(dú)依賴于基因診斷仍是問題。

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類聯(lián)合了組織學(xué)和遺傳學(xué)進(jìn)行綜合診斷，其診斷術(shù)語包括組織病理特征與分子基因特征，兩者間以逗號(hào)相隔，且分子基因特征作為形容詞描述。例如：彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變型和1p/19q聯(lián)合缺失。缺乏基因突變者，描述為野生型。例如：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。如不能用野生型命名且缺乏基因突變檢測(cè)，診斷為NOS分類。NOS分類代表一類沒有足夠病理學(xué)、基因?qū)W和臨床特征的診斷，缺乏進(jìn)行特定診斷的足夠證據(jù)。對(duì)某一特定基因改變或缺失的腫瘤，陽性表明該分子表型存在。例如：室管膜瘤，RELA融合基因陽性。

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類首次形成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在分子領(lǐng)域的診斷方式，結(jié)合分子基因特征重新定義了部分腫瘤或亞型，刪除了部分腫瘤類型或診斷術(shù)語，增加了部分新認(rèn)識(shí)的腫瘤、亞型與模式，調(diào)整了部分腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)或分類。

1．彌漫性膠質(zhì)瘤：

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類整合表型和基因型特征重新定義了彌漫性膠質(zhì)瘤。最顯著的改變是基于共同的IDH1和IDH2基因突變，將所有彌漫性膠質(zhì)瘤（無論是星形細(xì)胞瘤還是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤）歸為一組。包括WHO Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的星形細(xì)胞瘤、WHO Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、WHO Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及兒童相關(guān)的彌漫性膠質(zhì)瘤。這種分類使那些局限性生長(zhǎng)、缺乏IDH基因突變以及頻繁伴有BRAF基因突變（毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤）或TSC1/TSC2基因突變（室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤）者顯著區(qū)分于彌漫性膠質(zhì)瘤。

2．彌漫性星形細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤：

WHO Ⅱ級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤和WHO Ⅲ級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤在新的分類方法中分為IDH突變型、IDH野生型和NOS 3類。既往認(rèn)為WHO Ⅱ級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤和WHO Ⅲ級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤的預(yù)后有明顯不同，但最近的研究提出：'WHO Ⅱ級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型'和'WHO Ⅲ級(jí)間變性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型'的預(yù)后并沒有十分顯著的差別。雖然，在WHO Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤中，IDH突變型預(yù)后更佳，但目前對(duì)IDH突變型和野生型的星形細(xì)胞瘤仍然推薦保留WHO分級(jí)。

此外，大腦膠質(zhì)瘤病的診斷從2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中刪除。腦內(nèi)廣泛侵及包括3個(gè)或更多腦葉、通常雙側(cè)生長(zhǎng)和經(jīng)常突入幕下結(jié)構(gòu)的大腦膠質(zhì)瘤病僅作為多種彌漫性膠質(zhì)瘤的一種生長(zhǎng)方式進(jìn)行診斷，多見于IDH突變型星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

原漿型星形細(xì)胞瘤和纖維型星形細(xì)胞瘤（星形細(xì)胞瘤的兩個(gè)亞型）的診斷，在2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中也被刪除。

3．膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為：（1）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH-野生型（約占90%），與臨床定義的原發(fā)或新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一致，多見于55歲以上的患者；（2）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH-突變型（約占10%），近似于臨床定義的繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，常具有彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤病史且多見于相對(duì)年輕的患者；（3）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，NOS，特指那些未能對(duì)IDH進(jìn)行全面評(píng)價(jià)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

此外，增加了新的亞型即上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，常見于兒童及青年患者，多表現(xiàn)為大腦皮層或間腦的占位，常含有BRAF V600E突變。具有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤為另一新增的腫瘤模式，曾被認(rèn)為是具有原始神經(jīng)外胚層腫瘤成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。其具有包含原始細(xì)胞并有神經(jīng)分化作用的結(jié)節(jié)（如突觸素呈陽性表達(dá)而GFAP表達(dá)缺失），有時(shí)具有MYC或MYCN擴(kuò)增。易于發(fā)生全腦全脊髓種植播散，應(yīng)對(duì)全腦全脊髓進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。

4．少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤：

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷需要IDH基因家族突變和1p/19q聯(lián)合缺失證實(shí)。當(dāng)檢測(cè)缺失或無確切的基因結(jié)果時(shí)，組織學(xué)上典型的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤應(yīng)診斷為NOS分類。對(duì)沒有相應(yīng)基因診斷結(jié)果的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因特征以明確診斷。此外，組織學(xué)上與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤相似的兒童腦腫瘤，常無IDH基因家族突變和1p/19q聯(lián)合缺失，目前應(yīng)包含在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤NOS分類里，但需認(rèn)真排除在組織學(xué)上有類似表現(xiàn)的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤和透明細(xì)胞型室管膜瘤。

5．少突星形細(xì)胞瘤：

在2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，少突星形細(xì)胞瘤的診斷爭(zhēng)議很大。幾乎所有組織學(xué)上顯示星形和少突兩種成分的腫瘤在應(yīng)用基因檢測(cè)時(shí)，均可歸為星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的一種。因此，只有適當(dāng)?shù)姆肿硬±碓\斷缺失時(shí)，WHO Ⅱ級(jí)少突星形細(xì)胞瘤和WHO Ⅲ級(jí)間變性少突星形細(xì)胞瘤才可被歸為NOS分類。需要指出的是，具有明確少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤表型和基因型成分的'真正'少突星形細(xì)胞瘤極少被報(bào)道，在進(jìn)一步證實(shí)這些腫瘤的確切分類之前，均應(yīng)包含在少突星形細(xì)胞瘤的NOS分類或間變性少突星形細(xì)胞瘤的NOS分類中。

6．兒童彌漫性膠質(zhì)瘤：

在以往的分類系統(tǒng)中，兒童和成人膠質(zhì)瘤雖組織學(xué)表型相似而生物學(xué)行為不同，但仍將兒童彌漫性膠質(zhì)瘤歸入相應(yīng)的成人分組中。目前，基于兒童彌漫性膠質(zhì)瘤明確的基因異常使其與組織學(xué)相似的成人亞型區(qū)分開來。

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類新定義了'彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27M突變型'，是以組蛋白H3基因H3F3A或更少見卻相關(guān)的HIST1H3B基因K27M突變?yōu)樘卣鞯囊粋€(gè)窄譜兒童性原發(fā)腫瘤組（偶見于成人），分子表型的鑒別為針對(duì)這些基因突變采取有效治療提供了理論基礎(chǔ)。

此外，2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類通過新的命名與整合遺傳學(xué)特征，提出了區(qū)分有類似表現(xiàn)兒科腦腫瘤的新方法。

7．其他星形細(xì)胞瘤：

間變性多形性黃色星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅲ級(jí)）作為一個(gè)明確分型，增補(bǔ)到2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中。其診斷要求每10個(gè)高倍鏡視野下有5個(gè)或更多個(gè)有絲分裂象；與WHO Ⅱ級(jí)的多形性黃色星形細(xì)胞瘤相比，患者生存期更短。

毛黏液樣型星形細(xì)胞瘤在2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中也發(fā)生了改變，將其劃分為惡性腫瘤。雖然毛黏液樣型星形細(xì)胞瘤表現(xiàn)出侵襲性更強(qiáng)的進(jìn)展過程，但在進(jìn)一步研究清楚其生物行為之前，建議降低分級(jí)。

8．室管膜瘤：

目前現(xiàn)有的WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)室管膜瘤的分級(jí)存在困難，且影響其臨床應(yīng)用價(jià)值。因此，在室管膜瘤和間變性室管膜瘤的組織病理學(xué)分級(jí)上進(jìn)行了討論，期望能通過分子特性的研究提供更準(zhǔn)確的分級(jí)方法。

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類整合遺傳學(xué)特征，重新定義了室管膜瘤亞型，細(xì)胞型室管膜瘤從原有的分型中刪除；并增加了一個(gè)根據(jù)基因特征定義的室管膜瘤類型即'室管膜瘤，RELA融合基因陽性'，其在兒童幕上腫瘤中占多數(shù)。

9．神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤：

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中增加了新命名的彌漫性柔腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，以彌漫的柔腦膜病變?yōu)樘卣?，好發(fā)于兒童和青少年。組織學(xué)上有類似于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的單一透明細(xì)胞，除表達(dá)OLIG2和S-100之外還表達(dá)突觸素，且部分病例可檢測(cè)到神經(jīng)元成分。該腫瘤常具有BRAF基因融合、染色體1p的單獨(dú)缺失或聯(lián)合有19q的缺失，但并不存在IDH基因突變。一些病理和基因?qū)W表現(xiàn)提示其與毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤或膠質(zhì)神經(jīng)元混合性腫瘤具有一定關(guān)系，但目前為止，其分類尚有待進(jìn)一步研究。這些患者的預(yù)后情況多變，雖然腫瘤往往生長(zhǎng)緩慢，但繼發(fā)梗阻性腦積水的概率較高。

新分類中還增加了一種新的腫瘤模式即多結(jié)節(jié)及囊泡狀神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腫瘤，好發(fā)于小腦，有文獻(xiàn)報(bào)道為小腦多結(jié)節(jié)及囊泡狀腫瘤。該腫瘤為低級(jí)別腫瘤，甚至可能是先天畸形；腫瘤細(xì)胞向神經(jīng)膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化，部分病例可見神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。

10.髓母細(xì)胞瘤：2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類對(duì)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行了重新定義，聯(lián)合使用了組織學(xué)和分子分型，變化最大。臨床上已建立的組織學(xué)分型（促纖維增生/結(jié)節(jié)型、廣泛結(jié)節(jié)型、大細(xì)胞/間變型），被劃分為4種基因亞型：WNT活化型；SHH活化型；組3和組4。由于這些組織學(xué)和基因亞型之間在預(yù)后和治療上存在明顯差異，所以應(yīng)形成一個(gè)包含分子分組和組織學(xué)亞型的聯(lián)合診斷。

11.其他胚胎性腫瘤：2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類整合遺傳學(xué)特征，重新定義其他胚胎性腫瘤，且原始神經(jīng)外胚層腫瘤的診斷被刪除。根據(jù)這些少見腫瘤顯示有19號(hào)染色體（19q13.42）C19MC區(qū)域擴(kuò)增而進(jìn)行重新分類。C19MC擴(kuò)增腫瘤包括既往所知的富含神經(jīng)纖維網(wǎng)和真性菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤（embryonal tumors with abundant neuropil and true rosettes, ETANTR）、多層菊形團(tuán)樣胚胎性腫瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes，ETMR）、室管膜母細(xì)胞瘤和一些髓上皮瘤。在2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，如C19MC擴(kuò)增，診斷為'多層菊形團(tuán)樣胚胎性腫瘤，C19MC改變'；如C19MC擴(kuò)增缺失、組織學(xué)具有ETANTR/ETMR特征時(shí)，診斷為'多層菊形團(tuán)樣胚胎性腫瘤，NOS'。此外，非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤現(xiàn)在以INI 1或者非常罕見的BRG1基因突變來定義。如某一腫瘤具有非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤的組織學(xué)特點(diǎn)但不具有基因突變，只能描述性地診斷為'具有橫紋肌樣特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤'。

12.神經(jīng)鞘瘤：中樞神經(jīng)鞘瘤和外周神經(jīng)鞘瘤的分類較前稍有差異。黑色素性神經(jīng)鞘瘤在臨床上有顯著的惡性表現(xiàn)，在基因?qū)W和Carney復(fù)合體方面與PRKARIA基因有關(guān)，因而將其單列出來成為一個(gè)獨(dú)立診斷。此外，新增加了混合性神經(jīng)鞘瘤的診斷，并制定了2種惡性外周神經(jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tum，MPNST）亞型，即上皮樣型MPNST和神經(jīng)束膜分化型MPNST。

13.腦膜瘤：除了將腦侵犯作為非典型性腦膜瘤（WHO Ⅱ級(jí)）的診斷標(biāo)準(zhǔn)外，腦膜瘤的分級(jí)和分型沒有進(jìn)行修訂。2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，腦侵犯聯(lián)合大于4個(gè)核分裂象即可單獨(dú)診斷WHO Ⅱ級(jí)非典型性腦膜瘤。

14.孤立性纖維性腫瘤和血管周細(xì)胞瘤：在過去的10年里，雖然軟組織腫瘤分類中已將血管周細(xì)胞瘤從孤立性纖維性腫瘤譜系疾病中劃分出來，但由于兩者的明確臨床病理相關(guān)性（如高復(fù)發(fā)率和長(zhǎng)期全身轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)），神經(jīng)病理學(xué)家仍在孤立性纖維性腫瘤譜的診斷分類中保留了血管周細(xì)胞瘤。孤立性纖維性腫瘤和血管周細(xì)胞瘤都具有12q13倒置、NAB2和STAT6基因的融合，因此，兩者的診斷是重疊的。

2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類把孤立性纖維性腫瘤和血管周細(xì)胞瘤合并為一類，采用聯(lián)合術(shù)語來命名這類病變，并分為3個(gè)級(jí)別：Ⅰ級(jí)有更多的膠原纖維，細(xì)胞成分較少，即之前診斷為孤立性纖維性腫瘤的梭形細(xì)胞病變；Ⅱ級(jí)有較多的細(xì)胞成分、較少的膠原細(xì)胞的腫瘤，有肥大細(xì)胞和'鹿角樣'脈管系統(tǒng)，即先前診斷的血管周細(xì)胞瘤；Ⅲ級(jí)與先前診斷的間變性血管周細(xì)胞瘤一致，每10個(gè)高倍視野有5個(gè)或更多的核分裂象。

15.淋巴瘤和組織細(xì)胞腫瘤：根據(jù)全身淋巴瘤和組織細(xì)胞腫瘤在分型方面的變化，2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將既往的淋巴瘤/造血系統(tǒng)腫瘤擴(kuò)展為淋巴瘤、組織細(xì)胞腫瘤兩大類。

綜上所述，2016 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類首次將分子基因特征納入腦腫瘤的診斷中，較2007版有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步。盡管這一版本可能只是過渡到將分子數(shù)據(jù)正式并入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的中間階段，但較前有重大突破，有望促進(jìn)患者治療的個(gè)體化，為臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室研究提供更好的分型基礎(chǔ)，為流行病學(xué)分類提供更精確的分型。

參考文獻(xiàn)（略）

(收稿日期：2016-05-18)

（本文編輯：張琳琳 )