摘要

2016 CNS WHO建立了腫瘤分子診斷的新概念，對彌漫型膠質(zhì)瘤、髓母細胞瘤和其它胚胎性腫瘤中進行了重分類，包括膠質(zhì)母細胞瘤-IDH野生型和IDH突變型；彌漫型中線膠質(zhì)瘤-H3 K27M突變型；RELA基因融合的室管膜瘤；髓母細胞瘤-WNT激活型和SHH激活型；C19MC擴增的伴有多層菊形團的胚胎性腫瘤等。在非典型性腦膜瘤中增加腦侵犯作為一個診斷標(biāo)準(zhǔn)，孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤合并為一個診斷條目，并采用軟組織分級法分為三級。

診斷原則和挑戰(zhàn)

應(yīng)用組織學(xué)和分子基因會出現(xiàn)診斷不一致的情況，在這種情況下，基因型表型勝過組織學(xué)表型。例如：1）彌漫型膠質(zhì)瘤出現(xiàn)星形細胞成分但卻具有IDH突變和1p/19q缺失，應(yīng)診斷為少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變+1p/19q缺失；2）腫瘤鏡下表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細胞形態(tài)但是具有IDH, ATRX和TP53突變，而沒有1p/19q，應(yīng)診斷為彌漫型星形細胞瘤，IDH突變。

星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤和少突星形細胞瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)帶來一個問題：是否基因?qū)W診斷可以單獨執(zhí)行，而不依賴于組織學(xué)診斷？答案是否定的。病理依舊需要診斷為彌漫型膠質(zhì)瘤（而不是其它腫瘤類型），WHO分類仍然遵循組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

命名法

1、彌漫型星形細胞瘤，IDH突變；髓母細胞瘤，WNT激活型；

2、兩個基因突變：少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q缺失。

3、缺乏基因突變，描述為野生型，如膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型。

4、一些特殊的基因型，如RELA基因融合的室管膜瘤。

5、缺乏分子診斷定義為NOS（其它類型）。NOS分類表明沒有足夠的證據(jù)分到其它特定的診斷。

彌漫型膠質(zhì)瘤

新的分類將所有彌漫型膠質(zhì)瘤（無論是星形細胞還是少突膠質(zhì)細胞）歸于一組，而不是所有的星形細胞瘤歸于一類。這種分類基于相同的IDH1和IDH2基因突變；把具有相似預(yù)后標(biāo)志物的腫瘤歸為一組。

彌漫型膠質(zhì)瘤包括WHO分級II級和III級的星形細胞瘤，II級和III級的少突膠質(zhì)細胞瘤，IV級的膠質(zhì)母細胞瘤，以及兒童相關(guān)的彌漫型膠質(zhì)瘤。這種新分類將毛細胞星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤（生長方式局限、缺乏IDH突變、有BRAF融合/突變）、室管膜下巨細胞星形細胞瘤（TSC1/TSC2突變）與彌漫型膠質(zhì)瘤相區(qū)分開來。即彌漫型星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤歸為一類（都有IDH突變），而毛細胞星形細胞瘤和彌漫性星形細胞瘤不屬于一類（毛瘤為BRAF融合）。

彌漫型星形細胞瘤和間變型星形細胞瘤

WHO II級彌漫型星形細胞瘤和WHO III級間變型星形細胞瘤新版都各自分為IDH突變型，IDH野生型和NOS三類。對于II級和III級腫瘤，絕大部分都有IDH突變型。如果免疫組化學(xué)顯示IDH1 R132H以及基因測序IDH1位點均為陰性，則診斷為IDH野生型。但是彌漫型星形細胞瘤IDH野生型少見，需要與更低級別病變鑒別，如節(jié)細胞膠質(zhì)瘤；而間變型星形細胞瘤IDH野生型也相當(dāng)罕見，絕大部分這種腫瘤與IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤的基因改變高度類似。

新版刪除了原漿型星形膠質(zhì)細胞瘤和纖維型星形膠質(zhì)細胞瘤，保留了IDH突變的肥胖型星形細胞瘤。刪除了大腦膠質(zhì)瘤病的診斷，改成一種膠質(zhì)瘤的生長模式。腦內(nèi)廣泛浸潤多個腦葉，雙側(cè)生長和突入幕下的大腦膠質(zhì)瘤病現(xiàn)在作為多種彌漫型膠質(zhì)瘤亞型的生長模式。

膠質(zhì)母細胞瘤

新版分為1）膠質(zhì)母細胞瘤，IDH-野生型（約占90%的患者），原發(fā)膠母，主要發(fā)生于55歲以上的患者；2）膠質(zhì)母細胞瘤，IDH-突變型（約占10%的患者），繼發(fā)膠母，有低級別膠質(zhì)瘤病史，更常見于年輕的患者；3）膠質(zhì)母細胞瘤，NOS，未能進行IDH檢測膠質(zhì)母細胞瘤。55歲以上的膠質(zhì)母細胞瘤患者幾乎沒有IDH的突變，因此R132H IDH1免疫組化為陰性無需行IDH測序。

增加了一個新的分型：上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤。上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤以大的上皮樣細胞為特征，富含嗜酸性胞漿，染色質(zhì)空泡狀，大紅核仁（類似于惡黑），出現(xiàn)類似橫紋肌樣細胞。常見于兒童及青年，有大腦皮層或間腦的病變，同時伴有BRAF V600E突變（免疫組化可檢測）。一系列橫紋肌樣的膠質(zhì)母細胞瘤缺乏INI1，區(qū)別于同樣具有上皮樣表現(xiàn)的其它腫瘤。IDH野生型的上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤同樣缺乏成人IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤的EGFR的擴增和10號染色體的缺失；卻常有ODZ3半合子的缺失。這些病例可能有低級別膠質(zhì)瘤的病史，特別是多形性黃色星形細胞瘤（PXA）。

上皮樣膠母(Ep-GBM). （a）影像學(xué)病灶位置表淺（b）與周圍腦組織看似界清，但常有轉(zhuǎn)移（c）大的上皮樣細胞，胞漿嗜酸，空泡核，大核仁；部分腫瘤細胞出現(xiàn)核偏位，核旁包涵體，類似于橫紋肌樣細胞（箭頭）（d） 部分腫瘤周圍可出現(xiàn)低級別膠質(zhì)瘤形態(tài)，如局灶出現(xiàn)多形性黃色星形細胞瘤PXA樣區(qū)域，如怪異的巨核細胞但缺乏核分裂，大量嗜酸性顆粒小體，類似空泡樣星形細胞的黃瘤區(qū)（e）GFAP不表達或少表達（f）S100強陽性（g）標(biāo)記膠質(zhì)的GFAP和OLIG2可陽性（h）半數(shù)以上的上皮樣膠母存在BRAF V600E突變。

新版修改了舊版具有PNET成分的膠質(zhì)母細胞瘤，改為具有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細胞瘤，這種腫瘤常由各個級別的彌漫型星形細胞瘤組成（少數(shù)還具有少突膠質(zhì)細胞瘤成分）。鏡下為界限清楚的結(jié)節(jié)，含有原始神經(jīng)外胚葉細胞并具有一定分化（如Homer Wright菊形團，Syn陽性GFAP陰性），可有MYC或MYCN的擴增。這些腫瘤可向全腦和脊髓播散。其中1/4的患者有較低級別膠質(zhì)瘤的病史。

具有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細胞瘤 (GBM-PNC).(Ep-GBM). (a)影像學(xué)與經(jīng)典膠母類似，出現(xiàn)環(huán)形強化的腫塊，細胞密度高在DWI上出現(xiàn)彌散受限（b）GBM-PNC惡性克隆增殖，在彌漫型膠質(zhì)瘤的背景上出現(xiàn)高細胞密度的結(jié)節(jié)（c）典型的H-W菊形團（d）出現(xiàn)間變特征的大細胞（類似髓母），細胞體積增大，染色質(zhì)粗顆粒，巨形核，核扭曲變形（e）右邊原始腫瘤細胞不表達膠質(zhì)標(biāo)記GFAT以及Olig2（f）腫瘤可向神經(jīng)元分化，Syn標(biāo)記陽性（H-W菊形團也陽性）（g）部分病例表現(xiàn)出繼發(fā)膠母的特征，IDH1 R132蛋白陽性（IDH突變）（h）FISH檢測MYCN基因擴增（紅色代表著絲粒正常2個信號，綠色代表MYCN擴增）

新版保留了小細胞膠質(zhì)母細胞瘤、顆粒細胞膠質(zhì)母細胞瘤的分類。小細胞膠母表現(xiàn)為均勻一致的小藍細胞，部分區(qū)可類似于少突膠質(zhì)細胞瘤，常具有EGFR的擴增；顆粒細胞膠母呈胞漿顆粒狀（類似巨噬細胞）、富含溶酶體。這兩種膠母形態(tài)學(xué)即使缺乏典型的微血管增生或壞死，也提示預(yù)后不良。

少突膠質(zhì)細胞瘤

少枝和間變少枝的確診需要：IDH基因突變+1p19q缺失證實。當(dāng)無確切的基因結(jié)果時，組織學(xué)上典型的少突膠質(zhì)細胞瘤應(yīng)分類歸到NOS。

少突星形細胞瘤

幾乎所有組織學(xué)特征顯示星形和少突兩種成分的腫瘤應(yīng)用基因檢測均可分類至星形細胞瘤或少突膠質(zhì)細胞瘤中的一種。因此WHO II級和WHO III級少突星形細胞瘤的診斷應(yīng)歸為NOS。

兒童彌漫型膠質(zhì)瘤

新版增加了兒童彌漫型膠質(zhì)瘤的分類：彌漫型中線膠質(zhì)瘤（diffuse midline glioma），H3 K27M突變,包括舊版的彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG）。彌漫型中線膠質(zhì)瘤有組蛋白H3基因H3F3A或HIST1H3B（少見）的K27M突變，兒童原發(fā)，偶見于成人，位于丘腦、腦干和脊髓等中線結(jié)構(gòu)，呈彌漫型生長。

彌漫型中線膠質(zhì)瘤, H3 K27M突變. (a,e)這種腫瘤好發(fā)于兒童青少年的腦干（特別是腦橋）、脊髓、丘腦，形態(tài)學(xué)變異很大（如上圖兩個病例）（a）脊髓病灶表現(xiàn)為不強化的髓內(nèi)占位，在T2加權(quán)相上信號異常（b）細胞密度低，異型性?。╟）腫瘤細胞高表達H3 K27M突變蛋白（d）腫瘤細胞ATRX缺失（f）組織學(xué)顯示經(jīng)典的膠母特征，出現(xiàn)多核巨怪細胞核（g）高表達H3 K27M突變蛋白（g）P53強陽性

其它星形細胞瘤

間變型多形性黃色星形細胞瘤，WHO III級，作為一個明確分型加入2016 WHO。間變型PXA診斷標(biāo)準(zhǔn)為：大于5個核分裂象/10個HPF；可伴有壞死。

降低毛黏液樣型星形細胞瘤的分級（因為毛粘與毛瘤存在組織學(xué)和基因重疊）。

室管膜瘤

增加了一個亞型：RELA基因融合的室管膜瘤，發(fā)生在絕大多數(shù)兒童的幕上腫瘤，預(yù)后較經(jīng)典的室管膜瘤差，免疫組化有特異性的L1CAM表達。刪除了細胞型室管膜瘤。

神經(jīng)元與混合型神經(jīng)元--膠質(zhì)腫瘤

增加的新分型：1）彌漫型軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor），也就是既往文獻報道的兒童浸潤型少突膠質(zhì)細胞樣的軟腦膜腫瘤。這類腫瘤好發(fā)于兒童和青少年，常引起彌漫的軟腦膜病變，組織學(xué)可見到有類似少枝的OLC樣細胞，表達OLIG2、S-100和Syn，在一部分的病例中見到神經(jīng)元成分；但如病灶長在脊膜上有時很難找到腫瘤實質(zhì)細胞。這種腫瘤常具有BRAF基因融合、染色體1p缺失和/或19q的缺失，卻沒有IDH的突變?；颊哳A(yù)后多變，腫瘤往往因生長緩慢而繼發(fā)性腦積水。

彌漫型軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(DLGNT). （a,b,c）尸檢標(biāo)本顯示DLGNT患者有廣泛的脊髓和大腦蛛網(wǎng)膜下腔軟腦膜浸潤和纖維化，同時有側(cè)腦室腫塊和大小不等的囊腔形成（內(nèi)有粘液），腫瘤細胞沿著血管周Virchow-Robin間隙向腦實質(zhì)內(nèi)播散（c）廣泛軟腦膜浸潤（d）出現(xiàn)少枝OLC樣細胞特征,核周空暈（e）少枝OLC樣細胞olig2陽性（f）Syn標(biāo)記陽性（g）FISH檢測發(fā)現(xiàn)染色體1p缺失（h）BRAF/KIAA1549基因融合

增加的新分型：2）小腦的多結(jié)節(jié)和囊泡狀腫瘤（multinodular and vacuolated tumor of the cerebrum），該腫瘤好發(fā)于小腦，形態(tài)學(xué)有多發(fā)結(jié)節(jié)和囊泡形成，腫瘤細胞向神經(jīng)膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化，在部分病例中還可見神經(jīng)節(jié)細胞。

髓母細胞瘤

新版髓母根據(jù)基因分4個亞型：WNT激活型，SHH激活型，非WNT/SHH的group3型、非WNT/SHH的group4型，代替了舊版的組織學(xué)分型（促結(jié)締組織增生型/結(jié)節(jié)型，廣泛結(jié)節(jié)型，大細胞和間變型）。WNT亞型預(yù)后最好；group3亞型預(yù)后最差；SHH亞型（命名是源于Sonic Hedgehog信號通路）預(yù)后和group 4亞型的髓母形似（在最好的WNT亞型和最差的group3亞型之間）。

其它胚胎源性腫瘤

新版刪除了PNET（舊版的CNS PNET被歸入NOS），新分類基于19號染色體（19q13.42）C19MC區(qū)域的擴增。C19MC擴增的腫瘤包括ETANTR（伴有神經(jīng)原纖維和真菊形團的胚胎源性腫瘤，即多層菊形團的神經(jīng)源性腫瘤）、室管膜母細胞瘤和部分髓上皮瘤。在出現(xiàn)相同的ETANTR/ETMR組織學(xué)形態(tài)時，1）若有C19MC擴增診斷為：伴有多層菊形團的胚胎性腫瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes,ETMR）,C19MC變異。2）若無C19MC擴增缺失診斷為：伴有多層菊形團的胚胎性腫瘤，NOS。髓上皮瘤的診斷仍然按照組織學(xué)特征（因為髓上皮瘤沒有C19MC擴增）。

非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）新版以INI1或BRG1（罕見）突變來定義。INI1和BRG1可用免疫組化檢測（核染色缺失，需有內(nèi)對照）。AT/RT的診斷需要明確的分子基因。如果腫瘤具有AT/RT的組織學(xué)特點但是不具有基因突變，只能描述性地診斷為具有橫紋肌樣特征的CNS胚胎源性腫瘤。

神經(jīng)鞘瘤

新版增加了兩個新分類：1）黑色素性神經(jīng)鞘瘤，臨床明確惡性生物學(xué)行為，與Carney復(fù)合體和PRKARIA基因有關(guān)，區(qū)別于傳統(tǒng)神經(jīng)鞘瘤。2）混合神經(jīng)鞘瘤。3）明確定義了兩種惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNST）的亞型：上皮型MPNST和MPNST伴神經(jīng)束膜分化。

腦膜瘤

明確腦侵犯為非典型腦膜瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)腦侵犯的WHO-I級腦膜瘤與WHO-II級腦膜瘤存在相似的復(fù)發(fā)和死亡率。腫瘤侵犯腦組織、以及鏡下大于4個核分裂像/10HPF，滿足這兩個標(biāo)準(zhǔn)即可診斷WHO-II級非典型性腦膜瘤。

孤立性纖維性腫瘤SFT/血管外皮瘤

新版合并了SFT和血管外皮瘤成為一個新的診斷條目：孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤，因其都具有12q13易位，NAB2和STAT6融合引起STAT6在核內(nèi)表達。新版還引入了軟組織腫瘤分級，將孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤分為三級：I級對應(yīng)有更多的膠原，較低的細胞密度，有類似SFT的梭形細胞；II級細胞增多，膠原減少，可見肥胖細胞和“鹿角”樣血管，類似血管外皮細胞瘤；III級，出現(xiàn)間變型血管外皮細胞瘤的特征，鏡下大于5個核分裂像/10HPF。