毛霉在自然界中廣泛存在（如腐爛的植物、土壤等），人類主要通過吸入毛霉孢子而獲得感染，尤其是免疫功能低下及存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植、未被控制的糖尿病和/或伴有酮癥酸中毒等患者。毛霉可與宿主內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和菌絲侵入血管，導(dǎo)致疾病播散、血栓形成和組織壞死，從而發(fā)展為毛霉病。毛霉病是一種侵襲性真菌病，以前稱為接合菌病，臨床可表現(xiàn)為多種不同的綜合征，病死率極高，局灶性感染病死率20%~50%，而在播散性毛霉病中病死率可高達(dá)70%~90%，因此，及早診斷和治療將有助于降低患者病死率^[1]。

毛霉屬于毛霉門真菌，毛霉綱，毛霉目，為需氧菌，但在無氧條件下也可生長。毛霉目下有11個屬和大約27個種與人類毛霉病感染有關(guān)，其中根霉屬(Rhizopusarrhizus)是導(dǎo)致全球毛霉病的最常見的致病屬，其次是毛霉屬(Mucor)、根毛霉屬(Rhizomucor)，而傘狀毛菌屬(Lichtheimia)、瓶霉屬(Saksenaea)、鱗質(zhì)霉屬(Apophysomyces)和小克銀漢霉屬(Cunninghamella)等較少見^[2]。

在25～55℃下，毛霉可以在絕大多數(shù)的培養(yǎng)基上生長(如血瓊脂培養(yǎng)基、巧克力培養(yǎng)基等)。在37℃下，1～7d內(nèi)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本中的毛霉可以形成白色、灰色、褐色伴有絨毛結(jié)構(gòu)的菌落，并很快布滿整個培養(yǎng)皿。顯微鏡下，可以發(fā)現(xiàn)寬大5-20?、不規(guī)則，無分隔或極少分隔或直角分枝的帶狀菌絲。

圖1.毛霉的菌落及形態(tài)結(jié)構(gòu)

毛霉病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，特別是在印度和中國未被控制的糖尿病患者群體中。發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家毛霉的流行病學(xué)存在較大差異。各大洲每百萬人口的估計發(fā)病率為：歐洲(從丹麥的0.2例到葡萄牙的95例)、美國(3.0例)、加拿大(1.2例)和澳大利亞(0.6例)。在印度，毛霉病的流行率為每百萬人口140例，是發(fā)達(dá)國家毛霉病患病率的80倍^[4]。發(fā)病率的上升也可能與免疫抑制患者的數(shù)量增加以及使用伏立康唑和卡泊芬凈有關(guān)^[5]。另外由于許多病例難以從深層組織中采集樣本以及實(shí)驗(yàn)室診斷的敏感性低而得不到診斷結(jié)果，毛霉病的真實(shí)發(fā)病率可能更高^[4]。

幾乎所有侵襲性毛霉病患者均存在某些基礎(chǔ)疾病。毛霉的易感因素或潛在疾病包括未被控制的糖尿病和/或伴有酮癥酸中毒、惡性腫瘤(血液和實(shí)體器官腫瘤)、移植受者(造血干細(xì)胞和實(shí)體器官移植)、中性粒細(xì)胞減少癥、長期糖皮質(zhì)激素的使用、創(chuàng)傷、鐵超負(fù)荷、非法靜脈注射毒品、去鐵胺使用、血液透析（腎功能衰竭）、新生兒早產(chǎn)和營養(yǎng)不良等，見圖2^[4]。 

圖2.全球不同研究中記錄的與毛霉病相關(guān)的潛在疾病/風(fēng)險因素^[4]

當(dāng)由于外傷或燒傷，皮膚直接接觸真菌孢子時，也有可能導(dǎo)致免疫功能正常的患者受到感染。除了這些與宿主相關(guān)的風(fēng)險因素外，許多病例可能與醫(yī)院環(huán)境、建筑工地、空氣過濾器污染或各種與醫(yī)療保健相關(guān)的器械和設(shè)備有關(guān)，例如污染的繃帶、黏性敷料、中央靜脈導(dǎo)管和木制壓舌板等^[1]。

毛霉病的特征之一是其血管侵入特性，導(dǎo)致血管血栓形成并最終導(dǎo)致組織壞死，血管入侵與根霉屬的孢子包被蛋白家族(CotH)之間的相互作用有關(guān)，同時孢子表面與宿主內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的內(nèi)皮糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)相互作用易觸發(fā)宿主細(xì)胞損傷和隨后真菌入血導(dǎo)致血源性播散。血清葡萄糖、鐵和酮體水平的升高會增加真菌的生長并誘導(dǎo)GRP78和CotH的表達(dá)，從而導(dǎo)致根霉菌（目前絕大多數(shù)關(guān)于毒力以及酮癥酸中毒和毛霉病發(fā)生之間關(guān)系的研究都是基于根霉菌種進(jìn)行的）侵襲宿主組織的能力增強(qiáng)，并解釋了糖尿病和去鐵胺治療的患者易感毛霉病的原因^[6]。

根據(jù)受累部位不同，毛霉病在易感宿主中可表現(xiàn)為不同的臨床綜合征：鼻眶腦(ROCM)、肺、胃腸道、皮膚、播散性疾病，罕見表現(xiàn)形式如心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腹膜炎和腎臟感染等，感染的主要部位根據(jù)毛霉的不同種屬而有所不同^[4][2]，見圖3。

圖3.全球不同研究報告的毛霉病的臨床表現(xiàn)^[4]

鼻眶腦毛霉病通常在糖尿病患者多見，而這類患者較少發(fā)生肺部感染，感染者吸入真菌孢子可使真菌播散至鼻旁竇，然后感染可以迅速延伸至相鄰組織蝶骨、蝶竇、眼眶和海綿竇，最后播散至大腦。黑色焦痂常提示局部組織壞死以及感染局部播散可能^[2]。

肺是第二常見的受累部位，常見于血液病患者和移植受者。血液系統(tǒng)惡性腫瘤是主要的危險因素，其次是糖尿病、造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植。Prakash等人報告肺結(jié)核是肺毛霉病的危險因素之一^[7]。臨床表現(xiàn)為高熱、持續(xù)咳嗽、胸痛、呼吸困難、咯血等。

皮膚毛霉病主要由于各種外傷、手術(shù)或燒傷導(dǎo)致患者皮膚屏障受損，真菌孢子直接接種到受損皮膚而感染?？蓪?dǎo)致皮膚向各器官播散，而由器官向皮膚播散的非常罕見。皮膚膿腫、腫脹、壞死、干潰瘍和焦痂是皮膚毛霉菌病的特征性表現(xiàn)。

原發(fā)性胃腸道疾病是毛霉病的一種罕見形式，由于臨床癥狀和體征缺乏特異性，所以臨床上診斷該疾病極為困難。它可以通過攝入污染的食物如發(fā)酵乳和干面包感染，也可以通過醫(yī)療因素感染。

播散性毛霉病是指涉及至少兩個非連續(xù)部位的感染，在鐵超負(fù)荷尤其是接受去鐵胺治療以及嚴(yán)重的免疫抑制患者中高發(fā)，最常見的播散部位是肺臟、鼻竇、軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟等。

毛霉病的其他罕見表現(xiàn)形式包括心內(nèi)膜炎、骨骼和關(guān)節(jié)感染、腹膜炎和腎盂腎炎等。

DM：糖尿病，HM：血液系統(tǒng)惡性腫瘤，IC：免疫活性和SOT-實(shí)體器官移植。

圖4.毛霉病在各種基礎(chǔ)疾病中的臨床表現(xiàn)

毛霉病的確診依賴于組織病理學(xué)和培養(yǎng)。為明確感染可選擇蘇木精-伊紅（HE）染色、高碘酸-希夫（PAS）染色以及六胺銀染色，其中六胺銀染色是首選，在組織標(biāo)本切片中可顯示為寬大、不規(guī)則，無分隔或極少分隔或直角分枝的菌絲。

一般組織病理即使有毛霉的特征性改變，組織培養(yǎng)也可能為陰性，血培養(yǎng)也很少呈陽性。毛霉的GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)均呈陰性。

基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF）可以從培養(yǎng)物中識別霉菌，準(zhǔn)確性較高，但其應(yīng)用也受限于培養(yǎng)的結(jié)果。基于血清或組織的定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）可很好地應(yīng)用于毛霉的分子診斷技術(shù)。宏基因組第二代測序（mNGS）可以從血液樣本中檢測出侵襲性霉菌感染，并對感染進(jìn)行早期診斷。

Joshua A等人回顧性地評估了114例造血干細(xì)胞移植（HCT）后肺侵襲性霉菌感染（IMI）患者的血漿mcfDNA-Seq的診斷性能。這些患者在1999年至2018年期間接受了HCT并進(jìn)行了肺炎評估，符合預(yù)先制定的下呼吸道疾病類別(LRTD)的標(biāo)準(zhǔn)。入組患者分為確診的/可能的曲霉IMI(n=51)、確診/可能的非曲霉IMI(n=24)、可能的IMI(n=20)和非IMI對照(n=19)，將序列與包含> 400種真菌的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對。結(jié)果表明mcfDNA-Seq對確診/可能的非曲霉IMI的敏感性(79%)高于曲霉（61%）。在19個非IMI肺炎對照中，mcfDNA-Seq在所有樣本中檢測結(jié)果均為陰性，提示其高度特異性(100%)和高達(dá)100%的陽性預(yù)測值(PPV)。無創(chuàng)性mcfDNA-Seq對HCT后肺部IMI有中等敏感性和高特異性，尤其是對非曲霉，本研究檢測非曲霉包括：Mucor velutinosus（1）、微小根毛霉（2）、米黑根毛霉+小孢根霉（1）、小孢根霉（10）、灰色小克銀漢霉屬（4）、尖端賽多孢子菌（1）^[8]。

圖5.血漿cf-mNGS對于毛霉的檢測性能

毛霉病的治療原則包括對疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行風(fēng)險分層，同時進(jìn)行早期臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷，及時開始有效的抗真菌治療，積極手術(shù)清除壞死病灶。手術(shù)清除壞死病灶并且使用抗真菌治療防止再次感染，患者的生存率可大大提高。研究表明在肺毛霉病患者中70%的幸存者采用外科手術(shù)和抗真菌治療，單用抗真菌治療僅有61%的存活率，單純外科手術(shù)存活率為57%，不做任何治療僅有3%的存活率。

目前臨床上被推薦用于治療毛霉病的藥物主要有兩性霉素B及其脂質(zhì)制劑、艾沙康唑和泊沙康唑等。針對毛霉病的確切療程尚不明確，通常需要數(shù)周至數(shù)月的療程，亦沒有更多的強(qiáng)證據(jù)支持聯(lián)合抗真菌治療^[1]。

總結(jié)