來(lái)源：37度醫(yī)學(xué)網(wǎng) 2013-12-15

圖1 入院第4天患兒胸部x線片提示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)；圖2 入院第4天患兒胸部高分辨CT提示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)；圖3 入院第11天患兒胸部高分辨CT示雙側(cè)肺部多發(fā)結(jié)節(jié)及團(tuán)塊狀實(shí)變

圖4，5患兒經(jīng)纖維支氣管鏡取支氣管內(nèi)膜病理提示菌絲分隔少，分枝呈直角染色高倍放大PAS染色高倍放大

毛霉病是進(jìn)展迅速、危及生命的侵襲性真菌感染，易發(fā)生于糖尿病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤器官移植術(shù)后。臨床分為6型：鼻腦型、肺型、皮膚型、血行播散型、胃腸型及罕見型。糖尿病患者合并毛霉病一般以鼻腦型毛霉病為主，且多發(fā)生于長(zhǎng)期血糖控制不良的成人2型糖尿病患者中。

肺型毛霉病發(fā)病兇險(xiǎn)，死亡率高達(dá)76％。兒童青少年糖尿病發(fā)生毛霉菌感染尤其肺型較少見。國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本文報(bào)告一例兒童1型糖尿病急性起病合并毛霉菌性肺炎，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

臨床資料

患兒，女，14歲，主因"多飲、多尿、消瘦15 d，嘔吐6 d，昏迷6 h"入院。入院前15 d患兒出現(xiàn)多飲、多尿，測(cè)體重較前減輕5 kg。入院前6 d出現(xiàn)非噴射性嘔吐，入院前3 d嘔吐加重，伴精神弱、乏力，當(dāng)?shù)匚从杳鞔_診治。

入院前6 h突然出現(xiàn)昏迷，呼之不應(yīng)，來(lái)我院急診，查血?dú)猓簆H 6．85，BE-25 mmol／L，HC03-未測(cè)出。測(cè)隨機(jī)靜脈血糖44 mmol／L，血常規(guī)：白細(xì)胞28．01×109／L，中性粒細(xì)胞69．4％，C反應(yīng)蛋白(CRP)39 mg／L，尿酮體(+++)，頭顱CT平掃未見明顯異常，胸部X線片示雙肺紋理增多。以"糖尿病酮癥酸中毒"收入院。

患兒5歲起確診為"支氣管哮喘"，間斷有喘息發(fā)作，未進(jìn)行激素治療。2年前因哮喘發(fā)作在我院住院7 d，予"喘樂寧、愛喘樂、布地奈德"霧化吸入、孟魯司特口服。近幾年偶有發(fā)作，約0～1次／年，間斷予孟魯司特口服，未予激素治療。

入院體檢：體溫35℃，呼吸30次／min，心率112次／min，血壓80／40 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，體形勻稱，頸部及腋下無(wú)黑棘皮，神志不清，壓眶反應(yīng)弱，呼吸深大，呼氣有酮味。皮膚干燥，彈性差，雙眼窩凹陷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對(duì)光反射遲鈍，口唇干燥，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率120次／min，腹部未見明顯異常。四肢溫度較低，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間(capillary refill time，(RT)>5 S)。

入院后診治情況：入院后急診生化檢查：血鉀(K+)4．93 mmol／L，血鈉(Na+)123．69 mmol／L，血氯(Cl-)97．54 mmol／L，二氧化碳結(jié)合力(C02CP)10 mmol／L，尿素氮(BUN)17．25 mmoL／L，肌酐(Cr)226．08  mmol／L，血糖48．70  mmol／L，滲透壓315．01 mOsm／L。

血漿有效滲透壓=305．94 mOsm／L，校正血清鈉=2 ×[(血糖-5．6)／5．6]+Na+=139．08 mmol／L，糖化血紅蛋白(HbAlc)11．5％?？崭?span style="color: rgb(79, 70, 160); border-bottom-width: 1px; border-bottom-style: solid; border-bottom-color: rgb(79, 70, 160); padding: 0px 1px 1px; ">胰島素2．53μU／ml，C肽0．67 μg／L。雖糖尿病自身抗體均陰性，但根據(jù)上述臨床特征，考慮l型糖尿病酮癥酸中毒合并重度脫水診斷明確。

入院后甲狀腺功能檢查示均正常。不支持自身免疫性多腺體病(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。入院后予擴(kuò)容、補(bǔ)液及小劑量胰島素持續(xù)靜點(diǎn)降糖糾酮治療，住院第22小時(shí)糾正酮體成功，pH 7．30，P0₂148 mm Hg，PC0₂15 mm Hg，BE -16．8 mmoL／L，HCO_3-7．4 mmol／L，常規(guī)胰島素泵治療。糾正酮體后呼吸平穩(wěn)，肺部未聞及干濕性啰音。

入院第2天患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃，第3天聽診雙肺可聞及喘鳴音，結(jié)合既往有哮喘病史，故診斷為合并哮喘發(fā)作，加用愛喘樂、喘樂寧?kù)F化平喘治療，布地奈德霧化減輕氣道炎癥反應(yīng)。第4天仍有間斷喘息，復(fù)查胸片提示兩肺野透亮度減低，兩肺野彌漫小點(diǎn)片狀、小結(jié)節(jié)狀影(圖1)，胸部CT提示兩肺彌漫分布小結(jié)節(jié)樣病灶(圖2)。

此后患兒病情每況愈下，反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、喘憋、寒戰(zhàn)，血?dú)馓崾炯毙?span style="color: rgb(79, 70, 160); border-bottom-width: 1px; border-bottom-style: solid; border-bottom-color: rgb(79, 70, 160); padding: 0px 1px 1px; ">呼吸衰竭轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，予加大吸氧、霧化拍背吸痰等，行纖維支氣管鏡(簡(jiǎn)稱纖支鏡)提示氣管支氣管內(nèi)膜炎，黏膜糜爛、壞死，分泌物阻塞，考慮真菌感染可能性大。

給予大扶康抗真菌治療。第6天血漿-β-D葡聚糖(G試驗(yàn))陽(yáng)性，加用伏立康唑聯(lián)合抗真菌感染。因患兒無(wú)需呼吸支持，轉(zhuǎn)回內(nèi)分泌病房繼續(xù)治療，仍持續(xù)高熱，體溫38-40℃，但一般狀況可，免疫球蛋白等均正常。第11天復(fù)查胸部CT示病變進(jìn)行性加重(圖3)，再次行纖支鏡檢查并予刷取支氣管內(nèi)膜白苔送檢，病理可見孢子及寬大少隔菌絲，分枝呈直角(圖4，5)。PAS(+)，六胺銀(+)。

提示毛霉菌感染及混合曲霉菌感染。予兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合卡泊芬凈抗真菌治療，1周后停用卡泊芬凈，繼續(xù)用兩性霉素B脂質(zhì)體治療，依肺部病變轉(zhuǎn)歸考慮停用問題。同時(shí)胰島素劑量由1 U·kg^-1·d^-1增加至每日2 U·kg^-1·d^-1，血糖仍波動(dòng)于13-19 mmoL／L?？拐婢委熎陂g，體溫不降，雖經(jīng)纖支鏡局部灌洗3次，因支氣管內(nèi)分泌物堵塞嚴(yán)重，壞死物質(zhì)不能有效清理，故轉(zhuǎn)成人醫(yī)院行纖支鏡毛刷清理呼吸道。轉(zhuǎn)入外院未及做纖支鏡檢查，患兒突然大咯血，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。

討     論

兒童糖尿病酮癥酸中毒為內(nèi)分泌常見病，但合并毛霉病少見。此例為我院70年來(lái)2000例1型糖尿病中的首例患者。毛霉菌為腐物寄生性真菌，為接合菌亞綱毛霉菌目。最常見的毛霉病是根霉菌屬、橫梗霉屬和毛霉菌屬的感染。1885年P(guān)aultaufi首次報(bào)道毛霉病，隨后被Marchevsky等證實(shí)。

1. 糖尿病合并毛霉病的流行病學(xué)：毛霉病最常見于控制不良的成人2型糖尿病患者。Roden等在對(duì)1885年至2004年的文獻(xiàn)回顧中，929例毛霉病患者中36％(n=337)是糖尿病患者，大多數(shù)為2型糖尿病，1型糖尿病僅為1／5。與糖尿病相關(guān)的毛霉病發(fā)生率隨地域而不同。在印度，2000年至2004年178例毛霉病患者中，控制不良的糖尿病患者占74％(n =131)。其中43％為初次診斷2型糖尿病，1型糖尿病僅6％。法國(guó)的2005年至2007年的101例毛霉病患者中，32％是糖尿病患者。

最近歐洲和亞洲的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與糖尿病相關(guān)的毛霉病發(fā)病率僅為17％(7／41)，低于其他報(bào)道。兒科1型糖尿病合并毛霉菌較少見，一項(xiàng)157例糖尿病合并毛霉病病例回顧分析中，兒童1型糖尿病僅占13％，其中10％為DKA-J。在歐盟真菌醫(yī)學(xué)工作組(the European Confederation of Medical Mycology ECMM)橫斷面隊(duì)列研究中，230例毛霉病病例中僅1例為年齡<14歲的1型糖尿病。

本例為我國(guó)兒童青少年1型糖尿病合并肺毛霉病的首次報(bào)道。肺型毛霉病發(fā)病率為24％，文獻(xiàn)報(bào)道死亡率高達(dá)40％-76％。Roden等對(duì)糖尿病合并毛霉病337例的回顧分析顯示16％有肺部病變。臨床癥狀多為非特異的，包括發(fā)熱、呼吸困難、胸痛、咯血等。糖尿病人肺部病變更容易侵犯支氣管內(nèi)膜。胸片和高分辨CT顯示實(shí)變、結(jié)節(jié)、團(tuán)塊、空洞以及較少見的月暈征。肺血管栓塞的患者可以看見楔形梗死。

2．糖尿病合并毛霉菌感染的病理生理機(jī)制：在兒科。毛霉病感染的常見原因是孢子從呼吸道吸，而不是皮膚侵入或消化道攝取。健康人的正常免疫系統(tǒng)可以有效抵抗毛霉菌，抑制孢子發(fā)芽和菌絲生長(zhǎng)。巨噬細(xì)胞在補(bǔ)體旁路的幫助下吞噬孢子使其不能發(fā)芽。有證據(jù)表明，在高血糖和酸中毒環(huán)境中，由于氧化應(yīng)激或其他原因，巨噬細(xì)胞的吞噬作用和多形核白細(xì)胞的趨化作用減弱，巨噬細(xì)胞不能吞噬孢子。

體外實(shí)驗(yàn)也表明，糖尿病小鼠的支氣管肺泡吞噬細(xì)胞抑制孢子發(fā)芽的作用減弱。而孢子一旦進(jìn)入體內(nèi)，就腫脹、發(fā)芽、菌絲生長(zhǎng)。酸性環(huán)境pH(6．88-7．30)尤適于毛霉菌的生長(zhǎng)。毛霉菌對(duì)血管侵蝕性很強(qiáng)。浸潤(rùn)、血栓形成和壞死是毛霉病特征性改變。當(dāng)肺實(shí)質(zhì)受到毛霉菌侵蝕后可在局部形成空洞并產(chǎn)生咯血癥狀，當(dāng)大血管受侵蝕后可能發(fā)生危及生命的大咯血死亡。

3．目前毛霉病診斷治療趨勢(shì)：組織病理學(xué)活檢是診斷毛霉病的金指標(biāo)。毛霉菌的形態(tài)學(xué)特征為：菌絲粗(直徑5-15 mm)，很少有分隔并且分枝常呈90。直角。纖維支氣管鏡有助于獲得深部的標(biāo)本，肺泡灌洗液培養(yǎng)也有助于診斷。但痰或支氣管灌洗液陽(yáng)性率低。如果肺泡灌洗液結(jié)果陰性，必要時(shí)可行CT引導(dǎo)下的組織活檢。

本患兒經(jīng)纖支鏡取支氣管內(nèi)膜活檢病理確診。兩|蠕素B脫氧膽酸鹽(0．5-1．5 mg·kg-1·d-1)是經(jīng)典的治療，但由于其腎毒性，目前一線治療是兩性霉素B脂質(zhì)體(5-15 mg·kg-1·d-1)。泊沙康唑是惟一的口服抗真菌藥，7～10 d后藥效穩(wěn)定，但需要長(zhǎng)療程并且需要監(jiān)測(cè)血濃度。一些動(dòng)物研究表明，對(duì)于毛霉菌目中的根霉菌屬可用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合棘球白素效果較好。γ干擾素或粒細(xì)胞集落刺激因子可以作為輔助治療。

肺毛霉病高壓氧治療可增加壞死肺組織的氧合再生，有利于肺部病變恢復(fù)，以上治療探索都缺乏大樣本臨床實(shí)踐證實(shí)。目前國(guó)際上推薦糖尿病合并肺毛霉病治療方案為"四早"：早期診斷、早期應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體、盡早外科手術(shù)清創(chuàng)并切除受累的肺葉、盡早治療原發(fā)病。由于血栓形成以及組織壞死導(dǎo)致抗真菌藥物在病變部位的通透性降低，切除病變肺組織是最主要的治療。文獻(xiàn)報(bào)道單獨(dú)用抗真菌藥死亡率68％，而聯(lián)合外科清創(chuàng)術(shù)，死亡率降到11％。

因此，除非有禁忌證，對(duì)于肺毛霉病應(yīng)積極推行外科清創(chuàng)術(shù)與兩性霉素B脂質(zhì)體的及早聯(lián)合應(yīng)用，以及積極治療原發(fā)病。藥物療程個(gè)體化，直至影像學(xué)接近正常、培養(yǎng)陰性、免疫功能恢復(fù)才停藥。結(jié)合本例，患兒為新發(fā)1型糖尿病酮癥酸中毒，入院22 h酮癥糾正。從入院之初影像學(xué)顯示僅雙肺紋理粗多，僅4 d雙側(cè)肺部就出現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)，說明合并肺毛霉病后，肺部病變進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)。

急性期的高血糖狀態(tài)利于毛霉菌的快速生長(zhǎng)，后續(xù)的持續(xù)酸中毒狀態(tài)和毛霉菌感染導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)，造成了二者的惡性循環(huán)，從入院到轉(zhuǎn)外院后大咯血死亡，共51 d。如能在更早考慮到肺毛霉病并予兩性霉素B脂質(zhì)體，以及更積極考慮手術(shù)的必要性，可能會(huì)改善患兒的預(yù)后。