接合菌?。▃ygomycosis）是一種罕見的由接合菌亞門中真菌引起的炎癥性疾病，可以侵犯鼻腔、鼻竇、眼眶、腦、肺臟、消化道、皮膚等處，也可以引起全身播散；是一種發(fā)病急、進展快、死亡率極高（50%以上）的真菌感染，僅少數(shù)表現(xiàn)為慢性感染，故患者較少在生前作出診斷，常于死后尸檢發(fā)現(xiàn)。因?qū)φ婢姆诸惙椒ú煌?，接合菌病又稱為毛霉?。╩ucormycosis）、藻菌?。╬hycomycosis）或絲狀菌?。╤yphomycosis）[1]。

【病原學】

接合菌病的病原菌是接合菌亞門中的真菌，是一種無處不在的腐生真菌，分為兩個綱，即接合菌綱和毛菌綱。在傳統(tǒng)習慣上，大多數(shù)作者將接合菌綱分為毛霉目、蟲霉目和捕蟲霉目三個目（或毛霉目和蟲霉目兩個目）。接合菌亞門中多種真菌都能引起接合菌病，臨床上所說的接合菌病絕大多數(shù)都是由接合菌亞門—接合菌綱—毛霉目中的真菌所引起，但臨床上不易分離，所以引起接合菌病的致病菌可以統(tǒng)稱為接合菌（Zygomycete）或毛霉（Mucoraceae）；由毛霉目引起的病變稱為毛霉病，由毛霉目和蟲霉目引起的病變則一起稱為接合菌病。毛霉目是接合菌綱中最大的一個目，可以引起接合菌病的病原菌有毛霉屬、根霉屬、根毛霉屬、犁頭霉屬、瓶霉屬、小克銀漢霉屬、共頭霉屬、被孢霉屬等，但文獻報導中最常見的致病菌有四種（屬）：根霉屬（Rhizopus）、毛霉屬（Mucor）、犁頭霉屬（Absidia）和小克銀漢霉屬（Cunninghamella）。毛霉于25~55℃溫度下可以在絕大多數(shù)培養(yǎng)基（如瓊脂培養(yǎng)基、巧克力培養(yǎng)基和薩布羅右旋糖瓊脂培養(yǎng)基）中生長；顯微鏡下毛霉的特殊結(jié)構(gòu)為：寬大的菌絲（10~50um），粗細不均，壁薄，幾乎不分隔，伴有直角型的分支，菌絲分支角度從45°~90°不等[2]。蟲霉目真菌主要寄生于昆蟲、原生動物和線蟲上，能夠引起接合菌病的致病菌較少，只有耳霉屬和蛙糞霉屬。接合菌在自然界中非常豐富，幾乎普遍存在于任何與空氣接觸的有機物上，如生長在面包、水果、蔬菜、土壤和肥料上，少數(shù)寄生于腐爛的植物或動物上。在健康人的鼻腔、大便和痰液中都能分離出接合菌。但接合菌的致病力較弱，很少引起人類致病，甚至在嚴重的免疫功能受損或臟器移植患者中，接合菌病也是一種非常罕見的條件致病菌感染性疾病[1]。

【流行病學】

1855年，德國人Kurchenmeister 報道了首例肺毛霉病，為1例肺癌患者合并毛霉感染。臨床上肺接合菌病并不常見，但近20年來發(fā)病率呈上升趨勢。美國德克薩斯州Anderson癌癥研究中心調(diào)查顯示，毛霉的感染率從1989-1993年的8/10萬增加至1994-1998年的17/10萬，翻了1倍多[3]。Eucker等[4]報道的侵襲性真菌感染中，除了曲霉病和念珠菌病外，毛霉病列第三位。我國北京協(xié)和醫(yī)院調(diào)查1986-1998年肺部真菌感染的病原譜，肺毛霉感染的發(fā)病率繼念珠菌、曲霉之后列第3位，為3.9%。2002-2006年再次調(diào)查肺部真菌感染病原譜，在97確診、臨床診斷和擬診的患者中，發(fā)病率依次為曲霉、隱球菌、毛霉、念珠菌等，肺毛霉感染的發(fā)病率為5.2%；如果僅計算確診和臨床診斷的病人，肺毛霉感染的發(fā)病率為8.1%[5]。解放軍總醫(yī)院1955-1991年經(jīng)尸檢確診的75例深部真菌感染中，發(fā)病率依次為曲霉（53.5%）、念珠菌（33.3%）、新生隱球菌（6.9%）和毛霉（5.8%），且毛霉主要侵犯的是肺臟。總體毛霉病發(fā)病率占8.3%~13%[2]。

接合菌引起的疾病多呈散發(fā)性，無年齡、性別、種族、氣候等方面的限制，也沒有傳染性。但有作者報告肺毛霉感染好發(fā)于男性，男女比例約為2.3~3∶1。也有研究者認為，毛霉感染與季節(jié)有關(guān)，如日本Funada和Matsuda報道7例肺毛霉感染的患者中，有6例發(fā)生于8月和9月之間，這可能與毛霉適宜的生長溫度（25~55℃）有關(guān)[2]。

【發(fā)病機制】

接合菌為一條件致病菌，臨床上能夠誘發(fā)接合菌病的常見因素有以下幾種：①代謝性疾?。禾悄虿∮绕涫峭Y酸中毒患者；②使用免疫抑制劑；③長期使用廣譜抗菌藥物；④胃、十二指腸潰瘍；⑤惡性腫瘤；⑥先天或后天性免疫缺陷。以及嚴重燒傷、創(chuàng)傷，機械通氣，各種創(chuàng)傷性診療，血液透析等等。一般來說，接合菌病的發(fā)生往往是多種因素共同作用的結(jié)果，原發(fā)性感染罕見[1]。1999年，Lee等[6]對87例肺毛霉病患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，76例（87%）有潛在的危險因素，只有11例（13%）沒有潛在疾病。Tedder等[7]對255例肺毛霉病分析發(fā)現(xiàn)，其中惡性血液病者占37%，糖尿病占32%，其次是慢性腎衰、器官移植等；反而患有實體瘤的病人很少繼發(fā)肺毛霉病。在器官移植患者中，肝移植受體術(shù)后感染毛霉的發(fā)生率更高。

呼吸系統(tǒng)（鼻竇、肺）接合菌病的入侵門戶是呼吸道，多數(shù)患者由于吸入空氣中的孢子而感染；吸入的孢子在鼻腔沉積引起鼻腦接合菌病，在肺泡沉積引起肺接合菌病，而繼發(fā)于血源性感染的機會相對較少。在免疫功能低下的人群中，由于機體的天然免疫以及獲得性免疫屏障不健全，導致吞噬細胞無法吞噬病原菌，T細胞殺傷靶細胞的能力下降，使接合菌易于定植于呼吸道，并引起炎癥[8]。血清游離鐵的增多也有利于接合菌生長。正常血清酸堿度（pH 7.35~7.45）可以抑制接合菌生長，糖尿病特別是酮癥酸中毒患者，血清pH下降，運鐵蛋白轉(zhuǎn)運鐵的能力受抑制，血清游離鐵增多，而鐵離子是接合菌生長所必需的，接合菌可以利用游離鐵促進自身的生長。另外高糖與酸性環(huán)境也有利于接合菌生長繁殖，因此糖尿病酸中毒患者吸入接合菌孢子后很容易進展為肺接合菌病[2]。

接合菌的侵襲性很強，一旦侵入易感者的肺組織，很快就萌發(fā)并長出大量的菌絲并迅速向周圍組織擴散；接合菌侵襲血管的能力較強，菌絲侵入血管壁形成血栓，引起梗塞遠端的組織缺血、缺氧和酸中毒，導致局部組織出血性壞死。接合菌也可以經(jīng)血行累及腦和全身各臟器。病變常以驚人的速度進展而且不易被人們所察覺，所以死亡率較高。浸潤、血栓形成和壞死是接合菌病的特征性改變。鏡下顯示病變呈急性炎癥過程，組織嚴重壞死、化膿，組織中可見大量巨噬細胞，以及中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，間質(zhì)纖維組織增生，毛細血管壁增厚。病變區(qū)域內(nèi)包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內(nèi)都有大量菌絲，但是極少見到肉芽腫，這是本病的特征性改變[1]。

【臨床表現(xiàn)】

    在臨床實際工作中，根據(jù)病變部位和患者的臨床表現(xiàn)，大致將接合菌病劃分為六種類型：肺接合菌病、鼻腦接合菌病、胃腸道接合菌病、播散性接合菌病、皮膚接合菌病和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)接合菌病。

1，肺接合菌?。悍问莾H次于腦的受累器官，但患病率遠遠低于鼻腦接合菌病。近年來隨著ICU的普及，患病率正在逐漸增多。肺接合菌病的癥狀無特異性，一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴重，臨床表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、呼吸困難和發(fā)熱（多為持續(xù)性高熱），有時體溫可以驟然上升。慢性起病者（癥狀出現(xiàn)超過30天）較少見。幾乎所有患者病變部位的血管都有血栓形成和梗死，所以常有咯血和比較劇烈的胸痛。肺部體征并不明顯。Lee等[6]總結(jié)87例肺毛霉感染的臨床表現(xiàn)，常見癥狀為發(fā)熱（63%）、咳嗽（61%）、胸痛（37%）、呼吸困難（29%）、咯血（26%）。國內(nèi)報道臨床表現(xiàn)為咳嗽（89%）、發(fā)熱（85%）、咯血（63%）、胸痛（26%）、氣促（26%）。有基礎(chǔ)病變者占70%，死亡率63%[2]。糖尿病患者很少患肺接合菌病，一旦患病預(yù)后較差。另外，爆發(fā)起病的肺接合菌病患者容易經(jīng)血行進行播散，播散的常見部位有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、脾臟、腎臟、心臟和肝臟，且?guī)缀醵际侵滤佬缘模颊咭话阍?周內(nèi)死亡。

胸部影像學檢查（尤其是胸部CT）可以顯示單發(fā)或多發(fā)性浸潤影或結(jié)節(jié)影，有時呈楔形改變，好發(fā)部位多為上葉，可雙肺同時受累，下葉較少見。部分患者呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可出現(xiàn)暈輪征（halo征）、新月征和空洞，注射照影劑后邊緣增強，偶見胸腔積液。如果肺部病變范圍較大可以出現(xiàn)低氧血癥。

2，其它類型接合菌病：①播散性接合菌?。菏前l(fā)生于兩個或相隔更遠組織系統(tǒng)的感染，最常見的是肺臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于診斷困難，生存的希望很小。②鼻腦接合菌病：是最常見的臨床類型，占所有接合菌病的75%以上。起病急，進展快，病情十分兇險。病原菌通過鼻腔侵入副鼻竇和上顎，然后向周圍擴散，蔓延到同側(cè)眼眶、眼球、眶內(nèi)軟組織、血管和神經(jīng)，最終引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。③胃腸道接合菌?。簶O其少見，多發(fā)生于嚴重營養(yǎng)不良和胃腸道異常的患者，可能是在進食過程中吞入了被真菌孢子污染的食物所致。主要表現(xiàn)是腹痛和發(fā)熱，其次為腹瀉、嘔血、便血，以及胃、十二指腸潰瘍。④皮膚接合菌?。菏亲钶p的一種類型，比較少見，往往是燒傷和鈍器傷后繼發(fā)的院內(nèi)感染，也可以來源于其他部位的播散。臨床表現(xiàn)為進行性增大的結(jié)節(jié)性紅斑，病變部位發(fā)紅、疼痛，伴有不同程度的中心性壞死，可以形成焦痂或者發(fā)展成壞死性蜂窩織炎。⑤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)接合菌病：極為罕見，主要見于靜脈吸毒者經(jīng)血液造成的感染?；颊呤紫瘸霈F(xiàn)偏癱、發(fā)熱，繼之出現(xiàn)皮疹、腦炎、腦膜炎癥狀[1]。

【診斷】

由于患者病情嚴重，臨床癥狀、體征無特異性，同時又缺乏實驗室檢查支持，僅憑臨床經(jīng)驗難以做出診斷。近年來開展的真菌抗原檢測如血清1-3-?-D葡聚糖抗原（G試驗）在毛霉感染時陰性。因此，毛霉感染只有通過真菌學和病理學組織學檢查才能確診。一旦在病灶刮片或培養(yǎng)中找到接合菌，或者在組織切片中發(fā)現(xiàn)侵入血管壁的菌絲即可確診。呼吸道分泌物或異常組織涂片檢查結(jié)果不很可靠，痰培養(yǎng)往往陰性，血培養(yǎng)的陽性率比痰培養(yǎng)更低。文獻報道，痰培養(yǎng)陽性患者中，最后經(jīng)纖支鏡活檢證實為肺毛霉感染者僅為50%，由開胸活檢證實者僅為32%[2]。由此可見，痰培養(yǎng)可導致假陽性，因此在臨床標本中檢出毛霉時通常被視為污染菌，但當同一患者不同標本來源同時檢出毛霉，或同一標本多次培養(yǎng)出毛霉時，應(yīng)引起高度重視。對那些無法確診的患者常需采用創(chuàng)傷性檢查來明確診斷，如經(jīng)支氣管鏡肺活檢（包括支氣管肺泡灌洗）、經(jīng)皮肺穿刺活檢或開胸肺活檢。

PCR技術(shù)也被用于毛霉感染的診斷，但由于存在假陽性和假陰性的問題，尚未公認為確診的依據(jù)。但PCR技術(shù)可將臨床標本中的根霉屬、犁頭霉屬、小克銀漢霉屬，以及部分毛霉屬區(qū)分開來[9,10]。

接合菌病的基本特征如下，可在診斷時作為參考：①有引起機體抵抗力下降的誘因或原發(fā)??；②有發(fā)熱等相應(yīng)臨床癥狀和體征，但無特異性；③常規(guī)實驗室檢查無診斷價值；④目前沒有特異的抗原或抗體能確定診斷；⑤活檢或刮片可見大量真菌，而培養(yǎng)并不生長；⑥菌絲粗大、無或極少分隔，分枝角度不規(guī)則；⑦極易侵犯大小動脈管壁，導致梗塞和組織壞死[1]。

【治療】

肺接合菌病死亡率高，因此，及早使用侵入性方法獲取診斷、立即糾正和控制引起接合菌病的病因、積極采取外科清創(chuàng)手術(shù)和早期應(yīng)用二性霉素全身治療是提高生存率的關(guān)鍵。

確診肺接合菌病之后，首先應(yīng)立即控制糖尿病，糾正酮癥酸中毒和代謝紊亂等基礎(chǔ)疾??；盡量避免使用廣譜抗菌藥物；接受免疫抑制劑治療特別是糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)把藥物減至最小劑量；加強輔助治療（如高壓氧療和應(yīng)用集落刺激因子）和全身支持治療。

到目前為止，二性霉素B仍然是唯一證實有臨床療效的抗真菌藥物，患者一旦確診，應(yīng)盡早使用大劑量二性霉素B治療。常規(guī)用藥方法是二性霉素B 1～5mg，加入5%葡萄糖液100～250ml靜脈滴注，如果患者可以耐受，則每日或隔日增加5mg，直到1～1.5mg/(kg．d)的治療劑量，并至少維持6~10周，等到患者病情穩(wěn)定或明顯改善后，可以改為隔日給藥一次。治療時間的長短根據(jù)患者的臨床情況而定，總劑量一般為2～5g。近來Lehrer等采用快速遞增法應(yīng)用二性霉素B，首先使用1mg靜脈滴注，數(shù)小時后再用10～15mg靜脈滴注，然后每12小時增加1次劑量，直至治療劑量。脂質(zhì)體二性霉素B對腎臟的毒性較小，可以用于不能耐受二性霉素B或腎功能有一定損害的患者，劑量為3～5mg/kg。重癥患者可以考慮聯(lián)合治療，通常為二性霉素B+氟胞嘧啶。也有聯(lián)合使用二性霉素+卡泊芬靜，可以提高患者的生存率（50%）[2,7]。也有作者采用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑治療毛霉感染的報道，療效尚有待于進一步研究。但有文獻報道，新型三唑類藥物泊沙康唑比伏立康唑、氟康唑的有效性高得多[11,12]。

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