臨床上常常遇到在應(yīng)用大劑量利尿劑也出現(xiàn)利尿效果降低或失效，稱之為利尿劑抵抗。其診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。一般認(rèn)為利尿劑抵抗的定義為：在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)[52]。其在心衰患者中的發(fā)生率約為1/3。多數(shù)學(xué)者同意利尿劑抵抗是指每日靜脈呋塞米劑量≥80mg 或相當(dāng)于上述呋塞米的日劑量，但仍不能達(dá)到合適的尿量(0.5～1.0ml·kg-1·h-1 )。也有學(xué)者認(rèn)為利尿劑抵抗是指在適宜的劑量下，體重減少不能達(dá)到每天0.5～1kg[53-54]。利尿劑抵抗在慢性嚴(yán)重心衰或長期應(yīng)用利尿劑的患者中比較常見，并與總病死率、猝死和泵衰竭導(dǎo)致的死亡獨(dú)立相關(guān)[55]。臨床上存在兩種類型的利尿劑抵抗，短期抵抗即“制動(dòng)現(xiàn)象”，指初始使用利尿劑即導(dǎo)致反應(yīng)性下降；長期抵抗指長期接受利尿劑治療的心衰患者，隨著HF的進(jìn)展出現(xiàn)利尿劑作用減弱或消失。

利尿劑抵抗發(fā)生的原因和機(jī)制[56-58]：

心衰時(shí)患者存在不同程度腸管水腫、胃腸淤血及小腸低灌注等癥狀，會(huì)導(dǎo)致利尿劑吸收延遲、吸收率降低及閾劑量到達(dá)時(shí)間延后，進(jìn)而造成利尿劑在組織內(nèi)的濃度推遲，導(dǎo)致峰值達(dá)到時(shí)間增加，促使利尿閾值提升而降低最大利尿效用，袢利尿劑的藥物動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，需增加劑量以達(dá)到利尿目的。

當(dāng)飲食不當(dāng)（如高鹽飲食）時(shí)可導(dǎo)致大量鈉鹽在利尿后被重吸收，利尿效果也因鈉鹽攝入過多而減弱。研究表明健康者高鈉飲食后，給予呋塞米（無論口服還是靜脈注射）6～24h鈉鹽重吸收顯著增加，且完全抵消呋塞米的利尿效應(yīng)。

尿素清除率下降較肌酐清除率下降更明顯提示血管內(nèi)容量不足，要在臨床上區(qū)別利尿劑和擴(kuò)血管治療所致的血管內(nèi)容量不足與心衰所致的心排出量下降較困難，進(jìn)行肺動(dòng)脈壓、肺靜脈壓或左心房壓的監(jiān)測(cè)有利于進(jìn)行鑒別。此外，血管擴(kuò)張劑可擴(kuò)張中心和周圍血管導(dǎo)致血液流離腎臟，導(dǎo)致腎血流量降低，引起利尿效力下降。

嚴(yán)重心衰患者多有不同程度的腎功能損害，有些患者發(fā)展成心腎綜合征[59]。心功能不全患者的腎臟灌注減少，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）等過度激活，使周圍及腎內(nèi)血管收縮，腎血流進(jìn)一步減少，腎臟缺血缺氧，腎小球?yàn)V過率下降，造成進(jìn)行性腎結(jié)構(gòu)及功能損害，臨床表現(xiàn)為鈉水潴留。同時(shí)由于腎血流量下降和小管輸送利尿劑作用受損，同時(shí)由于累積的有機(jī)離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的競爭，近端小管運(yùn)輸系統(tǒng)（有機(jī)離子-Na+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體）能力下降，袢利尿劑不得不相應(yīng)增加劑量以達(dá)到管腔內(nèi)充足的血藥濃度。

長期使用利尿劑或因心衰引起口干提升而增加攝水量，進(jìn)而引發(fā)低鈉血癥，該病癥會(huì)使遠(yuǎn)曲小管鈉鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)力降低，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性醛固酮的分泌異常，后種情況會(huì)引起嚴(yán)重的鈉潴留，使患者利尿效用弱化。

袢利尿劑給藥的次數(shù)不合適就可能導(dǎo)致大量利尿后的鈉潴留發(fā)生，尤其在未限制飲食中鈉攝入的患者更常見[60]。在長期應(yīng)用袢利尿劑的動(dòng)物模型中，可觀察到遠(yuǎn)端小管顯著肥厚，遠(yuǎn)曲小管肥厚增強(qiáng)了鈉的重吸收，相應(yīng)引起利尿劑反應(yīng)減弱[61]。

袢利尿劑在體內(nèi)需要和白蛋白結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用，慢性心力衰竭患者由于長期腸道低灌注和腸壁水腫，引起腸道吸收功能障礙，攝入蛋白量減少，血清白蛋白合成原料不足可促進(jìn)低蛋白血癥的發(fā)生。另外，慢性心力衰竭患者由于長期靜脈壓力升高，肝靜脈回流受阻，往往合并淤血性肝硬化；心排血量減少，造成缺血性肝損害，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)及功能的變化，也會(huì)使肝臟合成蛋白功能下降。當(dāng)心力衰竭患者出現(xiàn)低白蛋白血癥時(shí)，結(jié)合的利尿劑減少，利尿作用會(huì)相應(yīng)減弱，從而出現(xiàn)利尿劑抵抗。

此外，利尿劑抵抗的常見的原因還有同時(shí)應(yīng)用了其他藥物，如非類固醇抗炎藥（阿司匹林），減弱利尿劑的效力。阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥可抑制前列腺素合成，并且能減少腎臟血流量，降低利尿劑在腎小管中的濃度，從而導(dǎo)致利尿作用減弱[62]。另外，與呋塞米有相同轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的藥物（如丙磺舒、青霉素等）對(duì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的損害使其分泌不足，呋塞米在Henle's袢中的濃度不能達(dá)到治療所需劑量，這時(shí)雖然袢利尿劑的生物學(xué)活性沒有發(fā)生改變，但相同劑量下的利尿效果卻明顯下降。

這與利尿劑激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），減少腎臟血流，引起遠(yuǎn)曲小管和近曲小管對(duì)鈉的重吸收增加有關(guān)。

在確認(rèn)存在利尿劑抵抗之前, 必須注意先除外可糾正的因素：如改善患者的依從性，調(diào)整飲食中鈉和水的攝入量，避免應(yīng)用非甾體類抗炎藥等。

臨床常用的對(duì)抗利尿劑抵抗的方法

1、限制鈉、水的攝入。(1) 限鈉：心力衰竭患者的潴鈉能力明顯增強(qiáng)，限制鈉鹽攝入對(duì)于恢復(fù)鈉平衡很重要。鈉鹽攝入：輕度心力衰竭患者應(yīng)控制在2～3g/d，中至重度心力衰竭患者應(yīng)＜2g/d。(2) 限水：嚴(yán)重低鈉血癥(血鈉＜130mmol/L)者，液體攝入量應(yīng)＜2L/d[35]。

2、避免應(yīng)用非甾體類抗炎藥物。慢性心力衰竭患者應(yīng)盡最避免使用非甾體抗炎藥，對(duì)于那些必須行抗血小板治療的慢性心力衰竭患者，應(yīng)盡量減少阿司匹林用量或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治療。

3、聯(lián)合應(yīng)用利尿劑或換用其他袢利尿劑。同時(shí)應(yīng)用作用于腎單位不同部位(遠(yuǎn)端小管或近端小管)的利尿劑和袢利尿劑可產(chǎn)生相加或協(xié)同作用。已證實(shí)在CHF患者加用氫氯噻嗪、美托拉宗或乙酰唑胺，可有效解除利尿劑抵抗[63]。在循環(huán)中醛固酮水平升高時(shí)，集合管利尿劑（如螺內(nèi)酯）單用或聯(lián)合應(yīng)用袢利尿劑可取得很好的效果。聯(lián)合用藥方案包括：呋塞米聯(lián)用雙氫克尿噻( 25～100mg/d)、氯噻酮( 500～1000mg/d) 、美托拉宗( 2.5～10mg/d)，聯(lián)合阿米洛利的劑量為5～10mg/d，聯(lián)合螺內(nèi)酯時(shí)應(yīng)采用其利尿劑量(40～120mg/d)[64]。此外，將呋塞米換為布美他尼或托拉塞米也有一定的效果。值得注意的是，如果袢利尿劑的某一個(gè)劑量不能達(dá)到有效的利尿效果，通常不是增加應(yīng)用的頻次，而是需要增加單次用藥的劑量。

4、持續(xù)輸注利尿劑。由于袢利尿劑作用時(shí)間短，間歇性給藥會(huì)導(dǎo)致鈉潴留反彈。Dormans等[65]比較持續(xù)輸注較大劑量呋塞米與相同總劑量彈丸式注射的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)輸注法在尿排量、鈉鹽排泄等方面均顯著高于彈丸式注射法。Pivac等[66]也證實(shí)連續(xù)輸注呋塞米要比彈丸式給藥的利尿作用更為顯著，對(duì)于中、重度心衰患者是一種合適的方法。通常，呋塞米持續(xù)靜脈滴注的劑量為0.1～0.75mg·kg-1·h-1；靜脈滴注呋塞米的劑量可根據(jù)腎功能水平進(jìn)行調(diào)整。

5、換用或在使用袢利尿劑的基礎(chǔ)上加用新型利尿劑。常規(guī)利尿劑會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活并進(jìn)一步刺激血管加壓素的不適當(dāng)釋放，引起更多的游離水潴留和滲透壓下降，所以對(duì)于失代償性心力衰竭患者低鈉血癥的治療比較困難。而托伐普坦是一種新型加壓素Ｖ2受體拮抗劑，藥理研究顯示具有利尿作用并且不伴有明顯電解質(zhì)喪失。因此，托伐普坦合用常規(guī)利尿劑是治療低鈉血癥、緩解體液潴留有效方法，并減少常規(guī)利尿劑的用量和不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)證明了其安全有效性，推薦用于心衰患者常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或腎功能損害傾向的患者，可顯著增加尿量和改善充血相關(guān)癥狀。該藥不但可單獨(dú)應(yīng)用，亦可與袢利尿劑合用。研究表明，此藥加用后第1 天即可見到明顯利尿效果；其劑量以7.5～30mg/d為宜，一般療程為7～14d。但與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，一般不超過15mg/d。

6、應(yīng)用改善腎血流的藥物。短期應(yīng)用小到中等劑量的多巴胺(2～10μg·kg -1·min -1 )。小劑量多巴胺可興奮腎血管等的多巴胺受體及心肌β1受體，引起血管擴(kuò)張，腎臟血流量增多，明顯提高腎小球?yàn)V過率，并有直接興奮心肌、增強(qiáng)心肌收縮力的作用，與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可明顯增加尿量。這一策略尤其適合于伴有血壓偏低的左室收縮功能降低的心力衰竭患者。Elkayam[67]等的一項(xiàng)研究顯示，多巴胺可改善慢性心力衰竭患者的腎臟血流動(dòng)力學(xué)。此外，在血壓正常的心力衰竭患者，靜脈小劑量應(yīng)用硝普鈉、硝酸甘油、多巴酚丁胺等藥物也可減輕心臟前后負(fù)荷，改善心功能，增加腎臟血流量，從而達(dá)到增強(qiáng)利尿劑效果的作用。

7、奈西立肽。慢性心力衰竭利尿的患者可能會(huì)導(dǎo)致利鈉肽分泌的快速減少或抵抗，從而引起腎血流量減少。因此，重組人腦利尿鈉肽(奈西立肽)具有擴(kuò)張動(dòng)、靜脈血管與利尿作用，通過減輕前負(fù)荷以改善呼吸困難，通過降低后負(fù)荷以增加心輸出量，不加快心率，不增加心肌耗氧量，是改善腎血流動(dòng)力學(xué)和加強(qiáng)利尿的有效藥物。多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果表明，奈西立肽可以短期改善癥狀和血流動(dòng)力學(xué)變化[68-69]。對(duì)于急性失代償性心力衰竭患者，首先按1.5～2.0μg /kg 給予緩慢靜脈沖擊(推注時(shí)間最好＞1 min)，之后按0.0075～0.0100μg·kg-1·min-1劑量靜脈滴注。對(duì)于血壓偏低者可以不給予負(fù)荷量；最大維持量可以達(dá)到0.015～0.030μg·kg-1·min-1 ；連續(xù)用藥可視情況達(dá)5～7d。

8、提高血漿滲透壓(包括膠體和晶體滲透壓)。提高膠體滲透壓可通過靜脈輸注白蛋白或血漿實(shí)現(xiàn)。薈萃分析表明，聯(lián)合應(yīng)用呋塞米和輸注白蛋白確實(shí)可有效增加尿量和尿鈉的排泄，但這種利尿作用僅持續(xù)24h。靜脈輸注高滲鹽水是提高晶體滲透壓的有效方法。在一項(xiàng)隨機(jī)單盲研究中[70]，60例難治性重度心力衰竭患者分為2組。第一組靜脈使用呋塞米500～1000mg+150ml高滲鹽水(1.4%～4.6%氯化鈉溶液)，在30min用完，2次/d。第二組靜脈單用呋塞米500～1000mg，30min用完，2次/d，結(jié)果第一組的利尿作用增強(qiáng)及血鈉升高，而第二組的肌酐水平升高和住院時(shí)間延長。給予高滲鹽水后，可以降低心臟后負(fù)荷及腎血管阻力、增加腎血流量、抑制RAS 系統(tǒng)及交感神經(jīng)激活，從而克服利尿劑抵抗。

9、超濾。超濾用于治療頑固性心力衰竭已有多年的歷史。2012年歐洲心力衰竭治療指南及2013 年美國心力衰竭治療指南均將超濾列為心力衰竭治療的Ⅱb 類適應(yīng)證，建議有明顯的容量超負(fù)荷患者，或?qū)λ幬镏委煙o效的頑固性心力衰竭，用以緩解淤血癥狀和液體潴留。而2014 年中國心力衰竭診治指南則將超濾列為Ⅱa 類適應(yīng)證，認(rèn)為對(duì)于有容量負(fù)荷過重且對(duì)利尿劑無反應(yīng)或抵抗的患者可以采用超濾的方法移除過多的潴留液體[38]。超濾不但可以有效地移除潴留的液體、迅速改善患者心力衰竭相關(guān)的癥狀，還可以改善患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)[71]。對(duì)于部分患者，腹膜透析也是可做的選擇，尤其適用于長期利尿劑抵抗或合并慢性腎功能不全的患者。特別是近10年來心力衰竭超濾技術(shù)的進(jìn)步，為臨床提供了更好的治療工具，開啟了超濾治療心力衰竭的新時(shí)代。