在2016年中國(guó)國(guó)際心力衰竭大會(huì)暨中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)第一屆學(xué)術(shù)年會(huì)上，來自四川省人民醫(yī)院心衰中心的孔洪主任醫(yī)師給我們帶來了“心力衰竭容量管理策略”精彩報(bào)告。

• 容量負(fù)荷過重導(dǎo)致肺和體循環(huán)淤血引起癥狀和體征是心衰患者反復(fù)住院和高死亡率的主要原因之一。

• 美國(guó)全國(guó)急性失代償性心力衰竭注冊(cè)研究（ADHERE）：105000例急性左心衰患者，89%患者呼吸困難、68%肺部有啰音、66%存在外周水腫、30%有慢性腎功能不全的病史，21%血肌酐高于2.0mg/dL。

心室的前負(fù)荷是指心舒末期心腔中充盈的血量。它相當(dāng)于心室舒張末期容量，與靜脈回心血量成正比。靜脈回心血量愈多，心室舒張末期容量愈大，這時(shí)構(gòu)成心壁的肌纖維被拉得也愈長(zhǎng)。在一定范圍內(nèi)，心肌纖維的初長(zhǎng)（即收縮前的長(zhǎng)度）愈長(zhǎng)，心肌收縮的力量愈強(qiáng)，因而搏出量愈多，相反，靜脈回心血量少，搏出量也減少。在正常情況下，這種心肌的自身調(diào)節(jié)可使靜脈回心血量與搏出量之間保持動(dòng)態(tài)平衡。但是若前負(fù)荷過大，使心肌初長(zhǎng)超過一定限度，心肌收縮的力量反而減弱。

容量負(fù)荷的臨床評(píng)價(jià)：

• 臨床：病史、癥狀（水腫、呼吸困難等）、體征（頸靜脈、啰音、S3）。

• BNP、NT-proBNP。

• 無創(chuàng)監(jiān)測(cè)。

• CVP等壓力監(jiān)測(cè)

• 微創(chuàng)（PICCO）監(jiān)測(cè)。

• 體重：許多病人從來不會(huì)水腫，哪怕容量嚴(yán)重超負(fù)荷，特別是年輕的患者。而水腫通常表明有4磅以上的液體潴留。

BNP水平，以及癥狀和體重增加，是確定臨床失代償?shù)淖詈梅椒ā?/span>

目前的治療并不理想
大多數(shù)患者體重沒有或只有輕微下降

（FonarowGC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 7):S21-S30.）

• 利尿劑

• 血管擴(kuò)張劑

• 正性肌力藥

• 超濾

利尿劑在心衰治療中的地位：

• 利尿劑能更快地緩解心衰癥狀。

• 利尿劑是唯一能夠完全控制心衰液體潴留的藥物。

• 合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵要素。

HF的水鹽管理（自我管理）：

• 肺淤血、體循環(huán)淤血及水腫明顯者應(yīng)嚴(yán)格限制飲水量和靜脈輸液速度。無明顯低血容量因素（大出血、嚴(yán)重脫水、大汗淋漓等）者，每天攝入液體量一般宜在1500ml以內(nèi)，不要超過2000ml。保持每天出入量負(fù)平衡約500ml，嚴(yán)重肺水腫者水負(fù)平衡為1000～2000ml/d，3至5天后過渡到出入量大體平衡。

• 同時(shí)限制鈉攝入＜2g/d。 

早期靜脈應(yīng)用利尿劑：

所有急性心力衰竭患者均可以考慮靜脈給予20~40mg呋塞米作為初始治療。

• 靜脈使用襻利尿劑作為最通常采用的急性心力衰竭治療措施，可獲得其他干預(yù)措施難以企及的減輕淤血的效果。但關(guān)于利尿劑應(yīng)用的理想時(shí)間和劑量的數(shù)據(jù)尚缺乏。在急性失代償性心力衰竭患者利尿劑治療策略（DOSE）臨床試驗(yàn)的高劑量組（呋塞米的用量是住院前口服劑量的2.5倍），結(jié)果可提高利尿效果，緩解呼吸困難等癥狀，但導(dǎo)致了腎功能暫時(shí)性的惡化。在一項(xiàng)注冊(cè)研究中提到，呋塞米的用量在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)超過160mg則死亡率升高，這一結(jié)果在文獻(xiàn)中仍有爭(zhēng)議。雖然早期應(yīng)用利尿劑是恰當(dāng)?shù)?，但?yīng)限制其用量，以獲得所需臨床效應(yīng)的最低劑量為佳。推薦呋塞米快速推注，對(duì)于慢性心力衰竭患者用量至少與其既往口服劑量相當(dāng)（DOSE臨床試驗(yàn)低劑量組）。

• 利尿劑治療的推薦劑量：

2012ESC:對(duì)已經(jīng)在服用利尿劑的急性心衰患者，推薦利尿劑用現(xiàn)有口服劑量的2.5倍，需要時(shí)可重復(fù)。

利尿劑的應(yīng)用：

利尿劑（Ⅰ類，B級(jí)）：

• 袢利尿劑：適用于急性心衰伴肺循環(huán)和（或）體循環(huán)明顯淤血以及容量負(fù)荷過重的患者。

• 常用呋塞米，先靜脈注射20~40mg，繼以靜脈滴注5~40mg/h，其總劑量在起初6h 不超過80mg，起初24h 不超過160mg。亦可應(yīng)用托拉塞米10~20mg靜脈注射。如果平時(shí)使用袢利尿劑治療，最初靜脈劑量應(yīng)等于或超過每日所用劑量。

常用的利尿劑 (ESC 指南) ：

利尿劑的合理應(yīng)用：

 ESCAPE研究:

利尿劑劑量和死亡率關(guān)系

袢利尿劑對(duì)于急性失代償性心衰患者可能具有致命的作用。

（G.Michael Felker, Christopher M. O’Connor, Eugene Braunwald and for the HeartFailure Clinical Research Network Investigators ）

利尿劑在心衰中的效果的觀察研究：

（Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009）

“對(duì)于急性失代償性心力衰竭，袢利尿劑是魔鬼？必須的？離不開的魔鬼？”

袢利尿劑產(chǎn)生不良結(jié)果的機(jī)理：

• 入球小動(dòng)脈血管收縮導(dǎo)致腎血流和腎小球?yàn)V過率下降

• 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

• 激活交感神經(jīng)系統(tǒng)

• 導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂

心衰中“醫(yī)源性”心腎綜合癥：

心衰患者的利尿劑抵抗：

目前還沒有公認(rèn)的利尿劑抵抗的定義，一般認(rèn)為足量利尿劑或增加利尿劑劑量不能使尿量增加并解除充血癥狀時(shí)即稱為“臨床利尿劑抵抗”，比如每天使用呋塞米 80mg 以上仍然持續(xù)性水腫。還可以采用客觀方法來評(píng)估利尿劑應(yīng)答，如住院期間每使用 40mg 呋塞米或者相當(dāng)此劑量的其他利尿藥物，體重減輕一公斤，則利尿劑應(yīng)答效果好。

利尿劑抵抗的原因：

1．利鈉反應(yīng)減弱或消失：長(zhǎng)期使用利尿劑導(dǎo)致容量降低，腎血流減少，腎功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)送利尿藥物的能力受損及小腸低灌注、腸管水腫導(dǎo)致藥物吸收障礙，同時(shí)通過自適應(yīng)上皮肥大和機(jī)能亢進(jìn)增強(qiáng)遠(yuǎn)端腎單位的溶質(zhì)重吸收增強(qiáng)所致。

2．低鈉血癥：心衰患者多因長(zhǎng)期利尿或飲水過多導(dǎo)致低鈉血癥，可引起遠(yuǎn)曲小管鈉鹽轉(zhuǎn)運(yùn)減弱或繼發(fā)性高醛固酮血癥，后者可出現(xiàn)明顯的鈉潴留癥狀。因此低鈉血癥的患者通常伴有利尿劑抵抗。

3．低蛋白血癥：心衰患者常同時(shí)出現(xiàn)肝臟的缺血性和淤血性損害，進(jìn)而引起肝臟合成蛋白的能力下降。同時(shí)可因?yàn)槟c道淤血導(dǎo)致腸道吸收或攝入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足。而袢利尿劑在體內(nèi)需同白蛋白結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。因此，心衰患者發(fā)生低蛋白血癥時(shí)即便給予足量利尿劑，其利尿效果也會(huì)減弱。

4．利尿后鈉潴留：當(dāng)腎小管液中袢利尿劑藥物濃度低于治療水平，會(huì)出現(xiàn)利尿后鈉潴留。袢利尿劑給藥的次數(shù)不合適可能導(dǎo)致大量利尿后的鈉潴留，尤其未限制飲食中鈉攝入的患者更常見。如果患者鈉攝入量高，利尿后鈉潴留作用就抵消了袢利尿劑利尿作用，從而導(dǎo)致利尿劑抵抗。

5．腎功能受損：袢利尿劑可引起腎入球小動(dòng)脈收縮，腎小球?yàn)V過率下降，最終導(dǎo)致排鈉量減少。

6．激素或非甾體類抗炎藥：患者因?yàn)榛A(chǔ)心臟病需服用非甾體類抗炎藥如阿司匹林或糖皮質(zhì)激素，增加水鈉潴留，降低利尿劑在腎小管中的濃度，進(jìn)而抑制利尿效應(yīng)。

7．高鹽飲食：心衰患者高鈉飲食可導(dǎo)致大量鈉鹽在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高鈉飲食，在給予呋塞米(靜脈或口服)6～24 h后鈉鹽的重吸收也會(huì)顯著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。

8．閾值效應(yīng)：研究認(rèn)為袢利尿劑存在閾值效應(yīng)，即袢利尿劑只有超過閾劑量水平時(shí)才能達(dá)到治療效果。而心衰患者閾劑量水平明顯較健康人群高，藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)發(fā)生改變，而且在尿中的峰濃度降低及達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，使利尿閾值升高和利尿效應(yīng)下降，進(jìn)而導(dǎo)致利尿劑抵抗。

9．制動(dòng)現(xiàn)象：指使用足量利尿劑仍出現(xiàn)反應(yīng)性下降。這與利尿劑激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)，減少腎臟血流，引起遠(yuǎn)曲小管和近曲小管對(duì)鈉的重吸收增加有關(guān)。

利尿劑抵抗的防治策略：

1．增加利尿劑劑量：心衰患者袢利尿劑的藥物效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)都發(fā)生變化，且常伴有腎功損害，此時(shí)增加袢利尿劑劑量是很好的治療方法。因此，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加袢利尿劑劑量。

2．改變利尿劑應(yīng)用方式：對(duì)于口服利尿劑患者，靜脈推注袢剎尿劑后持續(xù)靜脈內(nèi)給藥或1日內(nèi)多次靜脈推注是糾正利尿劑抵抗的有效方法。如呋塞米靜脈注射40 mg，繼以持續(xù)靜脈滴注(10～40mg／h)。一般認(rèn)為，由于袢利尿劑作用時(shí)間短，間歇性給藥會(huì)導(dǎo)致治療期間鈉潴留反彈，從而進(jìn)一步促進(jìn)利尿劑抵抗的發(fā)生，持續(xù)泵入可在腎小管作用位點(diǎn)持續(xù)保持有效濃度的利尿劑，增強(qiáng)利尿效果，并可減少在給予一次大劑量后血藥濃度過快下降和低血壓的可能性。

3．聯(lián)合應(yīng)用利尿劑：臨床常用治療方案是聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類利尿劑(氫氯噻嗪等)，在遠(yuǎn)端小管阻斷鈉的重吸收，可防止袢后利尿?qū)е碌拟c重吸收。需要注意的是，該方案雖然可有效克服利尿劑抵抗，但常引起嚴(yán)重血容量不足或電解質(zhì)紊亂，增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)體液狀態(tài)和電解質(zhì)。

4．使用醛固酮受體拮抗劑：袢利尿劑可激活RAAS，加劇繼發(fā)性醛固酮增多癥。而大劑量醛固酮受體拮抗劑抑制潴鈉可增強(qiáng)利尿，兩者聯(lián)用常可取得很好的效果。由于這種方法的安全性數(shù)據(jù)有限，使用需非常謹(jǐn)慎，并密切監(jiān)測(cè)容量狀態(tài)和電解質(zhì)，避免高血鉀。

5．更換袢利尿劑：托拉塞米是一種磺酰脲吡啶類利尿劑，其作用機(jī)制和作用部位和呋塞米相似，但排鈉利尿作用較呋塞米強(qiáng)，口服吸收迅速，生物利用度達(dá)到80％～90％，該藥有80％通過肝臟代謝，所以腎功能衰竭時(shí)該藥半衰期變化很小，并且托拉塞米有一定內(nèi)源性抗醛固酮作用，因而長(zhǎng)期應(yīng)用造成低鉀血癥少而輕。此外也可選用布美他尼。

6. 聯(lián)合應(yīng)用多巴胺：有研究表明小劑量多巴胺可增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球?yàn)V過率和腎血流量。但剛公布的急性心衰腎臟優(yōu)化治療評(píng)估(ROSE—AHF)研究顯示，對(duì)急性失代償性心衰伴有腎功能不全的患者，小劑量多巴胺與袢利尿劑聯(lián)合用藥并未能顯著增加尿量和改善腎功能。所以，聯(lián)合利尿劑和小劑量的多巴胺究竟能否改善液體潴留和腎功能仍有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

7．糾正低血容量：長(zhǎng)期袢利尿劑治療可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、低血容量。有效循環(huán)血量不足可導(dǎo)致利尿效果下降，此時(shí)強(qiáng)化利尿則會(huì)進(jìn)一步加重腎臟損害。因此，對(duì)于有效循環(huán)血量不足的心衰患者適當(dāng)擴(kuò)容(如靜脈補(bǔ)充白蛋白聯(lián)合使用利尿劑)可改善利尿藥的療效和患者整體狀況。

8．糾正低鈉血癥：對(duì)于頑固性心衰患者，尤其是伴有低鈉血癥的患者，是否應(yīng)用高張鹽水？鑒于急性失代償性心衰患者機(jī)體總鈉量過多，使用這種方法的不良反應(yīng)和促進(jìn)利尿療效的治療方案還需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。目前認(rèn)為加壓素V2受體拮抗劑（托伐普坦）是治療低鈉血癥的首選用藥。

9. 應(yīng)用托伐普坦：利尿劑會(huì)激活神經(jīng)內(nèi)分泌激素并進(jìn)一步刺激血管加壓素的不適當(dāng)釋放（加壓素AVP是唯一主要影響水排泄的激素），引起更多的游離水潴留和滲透壓下降，對(duì)于失代償性心衰患者低鈉血癥的治療比較困難。托伐普坦是一種新型加壓素V2受體拮抗劑，藥理研究顯示具有利尿作用并且不伴有明顯電解質(zhì)喪失。因此，托伐普坦合用常規(guī)利尿劑是治療低鈉血癥、緩解體液潴留的有效方法，并可減少常規(guī)利尿劑的用量和不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)證明了其安全有效性，推薦用于心衰患者常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或腎功能損害傾向的患者，可顯著增加尿量、改善充血相關(guān)癥狀。

托伐普坦（蘇麥卡^ò）作用機(jī)理：

 EVEREST研究：

受試者為因充血性心力衰竭加重（NYHA心功能評(píng)級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)≤40%，有容量超負(fù)荷狀況）的住院受試者，隨機(jī)分配進(jìn)入托伐普坦組(n=2072)或安慰劑組(n=2061)，患者在心衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦（30mg qd）或安慰劑，最短服藥期為60天，最長(zhǎng)服藥期至臨床事件發(fā)生，中位時(shí)間為9.9個(gè)月 。

短期：蘇麥卡^?明顯改善心衰癥狀

長(zhǎng)期低鈉亞組：托伐普坦組心血管死亡率或心衰住院率要低于安慰劑組

對(duì)腎功能沒有影響

血管擴(kuò)張藥：

奈西利肽——一種主要作為血管擴(kuò)張劑起作用的重組人BNP

ASCEND-HF試驗(yàn)：

• ASCEND-HF試驗(yàn)（奈西立肽對(duì)失代償性心衰臨床療效的研究）是一項(xiàng)大樣本、多中心試驗(yàn)。其目的是評(píng)估奈西立肽對(duì)急性失代償性心衰患者應(yīng)用的安全性和療效。共入選7000多例因心衰住院患者，隨機(jī)分入奈西立肽組（3496例）或安慰劑組（3511例）。

• 結(jié)果表明：

（1）主要復(fù)合終點(diǎn)30天死亡和再住院率兩組并無顯著差異（奈西立肽組10.1％，安慰劑組9.4％）。全因死亡率亦無顯著差異。

（2）奈西立肽使氣急癥狀輕度減少，但與安慰劑組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異。

（3）奈西立肽應(yīng)用不會(huì)加重腎功能損害和增加病死率。

奈西立肽為美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的適應(yīng)癥也只是急性心衰降低肺楔壓和緩解氣急的癥狀。

奈西立肽（新活素^? ）IV期臨床試驗(yàn)結(jié)果：

• 患者呼吸困難癥狀均顯著改變（P<>

• 用藥后，PCWP顯著降低（P<>

• 用藥24小時(shí)后，尿量較基線增加76.59%（P<>

• 給藥后30天，患者LVEF顯著增加12.8%.

• NT-proBNP較基線顯著下降40.29%（P<>

• 不影響患者腎功能，研究顯示降低患者肌酐水平。

• 本研究的患者再住院率及死亡率均低于報(bào)道。

正性肌力藥：

 新的正性肌力藥 - 左西孟坦：

左西孟旦是鈣離子增敏劑類藥物中近年研究最為深入的一個(gè)代表藥物。其作用機(jī)制有以下三點(diǎn)：

（1）鈣離子增敏作用（為主）

（2）磷酸二酯酶抑制作用

（3）血管擴(kuò)張作用 – 鉀通道開放

 特點(diǎn):增加心肌收縮力,不增加心肌耗氧,能夠改善心肌的舒張功能。

• LIDO研究(Lancet,2002)：用于嚴(yán)重AHF/DCHF ，改善血液動(dòng)力學(xué)效果明顯優(yōu)于DOB，6月死亡率降低(p<>

• RUSSLAN研究(EHJ,2002):用于AMI后AHF,比較安慰劑第14天/半年死亡率下降(p<>

• 圍術(shù)期低心排(Int Anes Res J, 2007):用于CABG術(shù)前EF<>者,比米力儂維持CO更好

• 改善右心Sys/Dyd功能(Int J Clic,2008): 用于AHF有右心衰者,組織多譜勒/SPAP測(cè)量,改善右心功能

超濾：

（1）外周靜脈-靜脈超濾成為利尿劑抵抗心衰患者替代袢利尿劑治療頑固性心衰的有效方法，可快速地清除更多的容量負(fù)荷和鈉鹽，減少水鈉潴留，使患者能盡快出院和減少再住院次數(shù)。UNLOAD研究顯示只要患者符合急性心衰伴高血容量，血肌酐≥1.5 mg/dl或口服呋塞米80 mg無效兩個(gè)條件，在住院后12 h內(nèi)、應(yīng)用靜脈利尿劑前開始血液凈化治療，即能安全有效地減輕患者高容量負(fù)荷，縮短患者平均住院天數(shù)及減少再住院率。但超濾能否改善心腎綜合征患者的腎功能和生存率，目前尚無定論。

（2）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的超濾技術(shù)治療急性失代償性心衰和心腎綜合征患者的有效性研究(CARRESS-HF)，將ADHF和持續(xù)超負(fù)荷的患者隨機(jī)分為超濾組和階梯藥物治療組，結(jié)果顯示主要終點(diǎn)(96h后血清肌酐的變化)和次要終點(diǎn)(體質(zhì)量變化)在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CARRESS-HF研究表明超濾對(duì)急性心腎綜合征患者治療并不優(yōu)于階梯藥物治療。因?yàn)榭赡苓M(jìn)一步激活RAAS、導(dǎo)致低血壓和腎損傷。無論是住院或門診患者，反復(fù)超濾的獲益并不明確。對(duì)于靜脈通路不佳、血液高凝狀態(tài)、低血壓、晚期腎疾病、心源性休克和那些需要正性肌力藥物維持的患者，一般不適用于超濾治療。因此，目前指南推薦超濾治療僅用于對(duì)藥物治療無反應(yīng)的患者。

（1）利尿劑 （一個(gè)離不開的魔鬼！）

• 有效

• 但可能影響腎功能，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)！

（2）血管擴(kuò)張劑(奈西立肽)

• 輕微有效，受血壓影響。

• ASCEND-HF研究后對(duì)安全性沒有更多顧慮

（3）正性肌力藥

• 低血壓和/或低排出時(shí)有效

• 如果不是以上狀況則無效且安全性有問題

（4）超濾

• 看起來是有效的，尤其是體液潴留實(shí)在嚴(yán)重時(shí)。

• 但畢竟是創(chuàng)傷性的，同樣擔(dān)心對(duì)腎功能的影響

（5）血管加壓素V2受體拮抗劑：新的選擇。