本文根據(jù)四川省人民醫(yī)院心內科孔洪教授在第二十九屆長城國際心臟病學會議（GW-ICC2018）上的分享進行整理。

心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，而利尿劑是急慢性心衰治療的基石。

利尿劑應該為「搶先點治療」

心衰充血大致可分為 3 個階段

• 穩(wěn)定期無體液過度潴留，患者一般狀況可；

• 隨后進入血流動力學充血而無心衰臨床癥狀，這個時候其實是最佳的干預點，但臨床上往往難以把控這個「啟動點」，右心漂浮導管測量肺毛細血管楔壓（PCWP）可用以評估患者是否存在血流動力學充血，缺點在于為有創(chuàng)操作；

• 最終患者狀況急劇惡化需要緊急住院，稱為臨床充血階段，這是我們目前評估和強化治療的時間點，已是作為一種「補救」措施。

利尿劑應用技巧

1. 必要性

（1）《2016 年 ESC 急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南》提出急性心衰早期階段治療策略優(yōu)化需基于臨床癥狀進行評估，如是否存在充血和外周低灌注。利尿劑的使用幾乎體現(xiàn)在 95% 的急性心衰患者身上，對于體液潴留患者，為首選用藥，甚至對于收縮壓＜90 mmHg「濕冷」患者，在灌注矯正后仍可考慮使用利尿劑。

（2）ADHERE 研究也指出利尿劑是急性心衰最常用的靜脈用藥（89.4%），遠超正性肌力藥（多巴酚丁胺 12.5%、多巴胺 10.5%、米力農(nóng) 7.4%）及血管擴張劑（硝酸甘油 12.7%、奈西立肽 6.2%、硝普鈉 1.1%）。

（3）《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》推薦有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應給予利尿劑（Ⅰ類，c 級）。

2. 如何選擇利尿劑

• 襻利尿劑：作用于髓襻升支粗段 Na -K -2Cl^- 同向轉運系統(tǒng)，是多數(shù)心衰患者的首選藥物，適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損（eGFR＜30 ml/min·1.73m2）的患者，利尿的同時排鈉排鉀，是大多數(shù)急性心衰或心功能 Ⅲ～Ⅳ 期慢性心衰患者的優(yōu)選利尿劑。

• 噻嗪類利尿劑：主要作用于遠曲小管近端，Na -Cl^- 同向轉運體抑制藥，一般不作為一線用藥，大多數(shù)時候用來治療高血壓或慢性心衰輕度水腫，腎功能中度損害（eGFR＜30 ml/min·1.73m2）時，噻嗪類利尿劑失效。

• 保鉀利尿劑：主要作用于集合管，代表藥物為鈉通道阻滯劑阿米洛利和氨苯喋啶，利尿效果很弱，臨床已很少使用。而醛固酮受體拮抗劑（代表藥物：螺內酯）最新指南已將其劃為神經(jīng)激素受體拮抗劑，心衰中應用的目的是「生物學治療」，而不是作為利尿劑，也可以聯(lián)合襻利尿劑，改善利尿劑抵抗，劑量不宜過大（一般 20 mg/天）。

• 排水利尿劑：精氨酸加壓素 （AVP） V2 受體拮抗劑，選擇性地與位于腎臟集合管血管面的 AVP V2 受體結合導致水通道蛋白 2（AQP2）從集合管頂端膜脫落，阻斷水的重吸收，該類利尿劑以排水為主，水排出后，血漿滲透壓增高，組織間液向血管內轉移，這樣既有利于消除器官組織水腫，也有助維持血管內的容量穩(wěn)定。AVP 受體拮抗劑代表藥物為托伐普坦，兼具利尿和神經(jīng)激素受體拮抗作用，雖然也能排鈉，但排水不依賴于排鈉，目前推薦托伐普坦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者。可與襻利尿劑合用，有協(xié)同利尿效果。

3. 利尿劑應用中的關鍵技巧

（1）給藥方式：大劑量靜推 vs 持續(xù)靜滴?

利尿劑是靜脈推注還是持續(xù)輸注在心血管領域備受關注，但目前仍無大樣本、多中心、隨機對照研究來指導用藥、評估療效及預后。

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（2）給藥劑量：官方推薦版——利尿劑治療之始

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（3）劑量調整：利尿劑調整之進階篇

經(jīng)驗療法

一般從小劑量開始，逐漸增加劑量直至尿量增加，體質量每天減輕 0.5～1.0 kg 為宜。一旦癥狀緩解、病情控制，即以最小有效劑量長期維持，并根據(jù)液體潴留的情況隨時調整劑量。每天體質量的變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標。

根據(jù)容量負荷來估算利尿劑應用

患者下肢踝部水腫估計患者水潴留大約 2 Kg，以此類推，下肢浮腫由踝部至小腿（4 kg），至膝關節(jié)（6 kg），至大腿（8 kg），如腹部及肝脾腫大、漿膜腔積液，再加 2 Kg。按此估計計算利尿劑應用每天的排水量。

舉個例子: 某患者水腫至膝關節(jié)處，伴胸腔積液，估計水儲留為 6 2 = 8 Kg 如要在住院計劃三天內達到干體重，即 3 天內要排掉約 8000 ml 水，同時考慮入量 (按 1000 ml/天)，平均每天尿量應該在 8000 3000 = 11000/3≈3500～4000。

利尿的速度

應加以掌控，不能一味大劑量。推薦采用利尿劑階梯療法：將尿量控制在 3～5 L/天，維持現(xiàn)有利尿方案；尿量＞5 L/天，利尿劑減量；尿量＜3 L/天，調整利尿劑劑量。

具體如下：該階梯療法來源于 CARRESS-HF 試驗，這種優(yōu)化利尿劑治療與超濾相比，超濾沒有使患者獲益，甚至可能造成損害。

第一階梯：計劃襻利尿劑 ≤ 80 mg/天，40 mg iv，5 mg/h 泵入；

第二階段：襻利尿劑 81～160 mg/天，80 mg iv，10 mg/h 泵入，聯(lián)合噻嗪類（美托拉宗 5 mg/天）；

第三階段：襻利尿劑 161～240 mg/天：80 mg iv，20 mg/h 泵入，美托拉宗 5 mg bid；

第四階段：襻利尿劑＞240 mg/天，80 mg iv，30 mg/h 泵入，美托拉宗 5 mg bid。24 h 后患者依然容量負荷過重，繼續(xù)以上方案。

（4）安全性：安全性原則貫徹全程

DOSE 試驗是目前評估利尿劑使用策略規(guī)模最大的試驗之一，結果如下：

• 低劑量、高劑量組（其中低劑量相當于口服劑量、高劑量是低劑量的 2.5 倍）在主要終點事件，72 小時內肌酐水平無明顯差異；

• 高劑量組出現(xiàn)腎功能損害的比例高于低劑量組；

• 值得注意的是，高劑量組發(fā)生不良事件并未因腎功能損害比例高而增多，反而更少，這說明高劑量組出現(xiàn)的腎功能損害并不會產(chǎn)生長期不利影響。

總而言之，高劑量利尿劑在減輕急性心衰患者充血方面優(yōu)于低劑量組利尿劑，其產(chǎn)生的腎功能損害并未帶來長期不利影響。

利尿劑抵抗處理

1. 定義

目前還沒有公認的利尿劑抵抗的定義，在急性失代償性心力衰竭 (ADHF）患者中，盡管利尿劑劑量遞增但仍無法充分控制水鈉潴留時則被稱為「利尿劑抵抗」。

也有將每日靜脈呋塞米 ≥ 80 mg，但仍不能達到合適的尿量 (0.5～1.0 ml/kg/h) 即為利尿劑抵抗。

在診斷利尿劑抵抗之前，必須排除血容量不足。長期、大劑量應用利尿劑及限制水鹽攝入會導致血容量不足，血容量不足是導致利尿劑效果差的重要原因。

2. 利尿劑抵抗的原因及防治策略

（1）利尿劑是「閾藥物」，只有超過「閾劑量」才能達到治療效果。因此，可在嚴密監(jiān)測腎功能和電解質的情況下根據(jù)臨床情況增加襻利尿劑劑量；

（2）制動現(xiàn)象：與利尿劑激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）有關；可以聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑；

（3）利尿反應減弱或消失：聯(lián)合應用利尿劑，臨床常用治療方案是聯(lián)合應用噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪等），即使在合并明顯腎功能不全的患者，噻嗪類藥物也有增強襻利尿劑利尿效果的作用，其聯(lián)合應用具有協(xié)同效應；

（4）利尿后鈉潴留或「反跳」：改變利尿劑應用方式，靜脈推注襻利尿劑后持續(xù)靜脈內給藥或 1 日內多次靜脈推注是糾正利尿劑抵抗的有效方法；

（5）同時使用非甾體類消炎藥，非甾體類消炎藥加重利尿劑抵抗；

（6）高鹽飲食：髙鹽飲食會加重利尿劑抵抗，建議限制鈉攝入<2～4 g/d；

（7）低蛋白血癥：襻利尿劑在體內需同白蛋白結合才能發(fā)揮生物學作用；糾正低血容量，靜脈補充白蛋白聯(lián)合使用利尿劑可改善利尿藥的療效和患者整體狀況；

（8）腎功能受損：更換襻利尿劑，托拉塞米有 80% 通過肝臟代謝，所以腎功能衰竭時該藥半衰期變化很小，并且托拉塞米有一定內源性抗醛固酮作用，此外也可選用布美他尼。小劑量多巴胺可增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球濾過率和腎血流量。

（9）低鈉血癥：目前認為托伐普坦是治療低鈉血癥的首選用藥。

（10）單用利尿劑效果不佳的補充：對于應用利尿劑 48 h 仍持續(xù)少尿的患者，應根據(jù)血壓情況加用不同的藥物。SBP＜90 mmHg，加用正性肌力藥（如小劑量多巴胺），臨床應用局限于低收縮壓和低灌注的患者。SBP＞120 mmHg，加用血管擴張劑（如重組人腦利鈉肽即奈西立肽），可增加呋塞米的利尿作用。

心衰合并低鈉血癥者，怎么利尿？

臨床上時常會碰到心衰水腫合并低鈉血癥讓人比較頭疼的患者，有研究顯示低鈉是心衰患者死亡的獨立預測因子，那么對于這類患者該如何用藥呢。

1. 先分清三種類型的低鈉血癥，然后再針對性治療

2. 心衰所致低鈉類型、病因及利尿劑應用

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殺手锏——利尿劑聯(lián)用或血液超濾

對于急性心衰，可考慮對具有利尿作用的藥物進行三聯(lián)治療：傳統(tǒng)排鈉利尿劑（如呋塞米） 新型利尿劑（托伐普坦），然后根據(jù)患者的血壓水平?jīng)Q定是用具有利尿作用的奈西立肽還是用正性肌力藥物左西孟旦。

這幾個藥物彼此有互補作用，能夠快速緩解心衰患者容量超負荷狀態(tài)。有明顯的容量超負荷且常規(guī)利尿劑治療效果不佳的心衰患者，可以使出最后武器—血液超濾。

小結

心衰利尿劑應用技巧:

（1）方式: 使用大劑量利尿劑，持續(xù)靜滴可能優(yōu)于靜推；

（2）劑量: 高劑量改善癥狀優(yōu)于低劑量，但應注意血壓變化及內環(huán)境的穩(wěn)定；

（3）調整: 根據(jù)體質量及心功能調整，盡量保持患者干體重；

（4）合并低鈉: 利尿劑聯(lián)合托伐普坦；

（5）利尿劑抵抗: 不同機制利尿劑或與正性肌力藥物、擴血管藥物合用。