10月7日，小覓蜂的朋友圈被新晉諾貝爾醫(yī)學或生理學獎刷了屏。

我們知道，氧氣是自然界最重要的物質(zhì)之一。我們之所以要呼吸，就是攝取空氣中的氧氣。這就好像我們在自然界看到燃燒的火那樣，許多物質(zhì)通過與氧氣進行劇烈的氧化反應才能釋放出能量。

我們的身體也是如此，幾乎所有的生物都需要利用氧氣，將食物中蘊含的能量緩慢的釋放出來，供應機體這個復雜系統(tǒng)的運轉(zhuǎn)所需。

可是機體的氧環(huán)境并不是一成不變的，由于外界環(huán)境、代謝過程的變化，常常會面臨缺氧的情況。上億年的進化歷程，讓生物有機體能夠從容應對缺氧狀況，我們進化出一整套應對缺氧的生化調(diào)節(jié)機制。

紅細胞生成素（EPO）就是其中的一員，腎臟和肝臟是EPO產(chǎn)生和調(diào)控的器官。

EPO有點像紅細胞監(jiān)工，當機體發(fā)生缺血、缺氧的狀況時，EPO就會大量產(chǎn)生，激發(fā)骨髓等造血器官產(chǎn)生更多的紅細胞以解決缺氧的“窘境”。

來自英國的癌癥學家彼得·J·拉特克利夫爵士就對EPO研究產(chǎn)生了濃厚的興趣，他發(fā)現(xiàn)，機體對氧氣感知的進程非常普遍，幾乎所有的動物細胞都能感知缺氧而產(chǎn)生類似于EPO一類的物質(zhì)，對缺氧做出響應。

1989年，他建立了一個實驗室以從事細胞氧傳感途徑的研究。我們目前對缺氧的大部分理解是來自Ratcliffe實驗室。

雖然知道EPO一類的物質(zhì)在扭轉(zhuǎn)缺氧方面這么有用，但是身體是怎樣感知缺氧的呢？

這時候，美國癌癥學家小威廉·G·凱林給出了全面的解釋。凱林的工作主要集中在——癌癥發(fā)生有關(guān)的細胞信號轉(zhuǎn)導方面。

凱林在研究一種表現(xiàn)為多種腫瘤的罕見綜合征時，發(fā)現(xiàn)抑癌基因VHL參與了低氧調(diào)節(jié)。

原來，在缺氧條件下，細胞中一種叫做缺氧誘導因子（HIF-1α）的蛋白會進入細胞核，作用于EPO基因的調(diào)控片段，誘導EPO等缺氧調(diào)控蛋白的大量表達。

正常氧濃度下，或者缺氧緩解后氧濃度恢復正常，HIF-1α會跟大量的氧氣反應，被氧化的HIF-1α像是被戴上了“手銬”，逃脫不得，很快就被抑癌基因VHL捕獲并泛素化標記，進入降解途徑。

正常氧濃度下，失去了HIF-1α的影響，EPO等調(diào)控蛋白的“缺氧保護機制”就很難發(fā)揮作用了。

這個HIF-1則是美國醫(yī)學家Gregg Semenza在1992年在動物細胞內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)的，他使HIF氧氣調(diào)節(jié)機制首次進入研究視野。

說了這么多，什么HIF、氧氣、VHL，對腫瘤患者來說究竟有什么意義呢？

其實，在腫瘤治療過程中，醫(yī)生的一大難題是，找不到自己的對手是什么？在哪里？通過對缺氧調(diào)節(jié)機制的研究，讓我們進一步了解了自己的對手是誰，以及怎樣對付它們。

氧感應控制的細胞適應過程，除了能夠刺激紅細胞的產(chǎn)生（EPO通路），還能促進新生血管的生成（VEGF通路），還參與到機體免疫系統(tǒng)的微調(diào)等過程中。

因此，氧感應機制在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中也起到舉足輕重的作用。由于腫瘤組織生長迅速且沒有節(jié)制，腫瘤細胞常常處于缺氧的狀態(tài)下，氧感應機制會進一步刺激腫瘤血管的形成、重塑，從而助力癌細胞大量增殖和擴散。

大多數(shù)固體腫瘤都存在氧感應機制異常活化的現(xiàn)象，而腫瘤細胞的氧感應還能增加葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，促進血管生成最終促進了癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。所有這些導致了癌癥患者的預后變差。

這樣看來，氧感應對正常細胞來說是一種保護機制，但對于腫瘤細胞來說，就成了助長癌細胞生長的“罪魁禍首”。

目前，抑制氧感應信號通路在癌癥診斷和治療方面顯示出巨大價值。

以腎癌為例，腎癌是低氧效應最明顯腫瘤，因為VHL突變在腎癌中發(fā)生比例最高（達70%左右，其他腫瘤比例較低甚至缺乏），VHL就成為一個重要的腫瘤標記物。

此外，既然氧感應機制特別容易引起血管形成相關(guān)的腫瘤，那么相關(guān)的抑制劑就可以像貝伐單抗（VEGF抑制劑）那樣，抑制血管形成，阻斷癌細胞的營養(yǎng)供應。

好消息是，最近開發(fā)的HIF-2α拮抗劑PT2399，已在細胞、動物和臨床前實驗中顯示出較好的治療效果。