摘要：“今年的諾貝爾獎得主揭示了生命最基本的適應性過程的機制。他們?yōu)槲覀兝斫庋鯕夂咳绾斡绊懠毎拇x和生理功能奠定了基礎。他們的發(fā)現(xiàn)也為對抗貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路”。

▲當?shù)貢r間2019年10月7日，瑞典斯德哥爾摩，諾貝爾委員會秘書長托馬斯?佩爾曼在新聞發(fā)布會上宣布2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲獎名單。

　　2019年諾貝爾獎自今日起將陸續(xù)揭曉各個獎項。北京時間10月7日下午5點30分許，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎按慣例率先揭曉。它被授予了來自哈佛大學醫(yī)學院達納-法伯癌癥研究所的小威廉·凱林（William G. Kaelin Jr.）、牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Sir Peter Patcliffe）和美國約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza），以表彰三位在揭示“細胞如何感知和適應氧氣變化的機制”方面的貢獻。

　　氧氣對動物維持生命至關重要，幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣，將食物轉化為能量。但細胞如何適應氧氣濃度的變化，長時間不為人所知。諾貝爾委員會在頒獎詞中寫道：“今年的諾貝爾獎得主揭示了生命中一種最基本的適應性過程的機制。他們?yōu)槲覀兞私庋鯕夂咳绾斡绊懠毎拇x和生理功能奠定了基礎。他們的發(fā)現(xiàn)也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路”。

　　值得一提的是，上述三位獲獎者曾于2016年因揭示了“人與動物對氧氣含量的細胞感知機制”而獲得了有“諾貝爾獎風向標”之稱的拉斯克獎基礎醫(yī)學研究獎。

　　位于瑞典索爾納的卡羅林斯卡學院諾貝爾委員會宣獎現(xiàn)場是典型的階梯教室，除投影幕布上印有諾貝爾頭像的金色獎章，現(xiàn)場幾乎沒有其他多余的裝飾。宣獎前，媒體記者們已架好長槍短炮對準宣獎臺。諾貝爾委員會秘書長托馬斯?佩爾曼（Thomas Perlmann）在簡單的開場白后分別以瑞典語、英語宣布獲獎名單。

　　早在20世紀初，人們就已經知道激素控制紅細胞生成的重要性?！芭e例來說，當人從平原轉移到高原這種低氧環(huán)境中，就會產生促紅細胞生成素（EPO），以促進紅細胞的生成和血紅蛋白的增加”，北京大學免疫學系副主任王月丹教授向記者介紹，但這個調節(jié)過程如何由氧氣本身的濃度變化來控制一直是個謎。

圖/諾貝爾獎官方網站

　　三位諾獎獲得者中，塞門扎研究的是EPO基因，以及它如何受氧氣濃度變化的調節(jié)。利用經基因修飾的小鼠，他發(fā)現(xiàn)位于EPO基因旁的特定DNA片段起到介導作用，會對低氧條件產生反應。而拉特克利夫則研究了EPO基因的氧氣依賴性調節(jié)。這兩個研究小組最終都發(fā)現(xiàn)，幾乎所有組織中都存在氧感應機制，而不僅存在于通常產生EPO這種激素的腎細胞中。這表明，該機制在許多不同類型的細胞中是通行的。

　　塞門扎希望進一步確定的，是介導這種反應的細胞成分。他在培養(yǎng)的肝臟細胞中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質復合物，這種復合物可以一種氧依賴的方式與特定的DNA片段結合，塞門扎將其命名為缺氧誘導因子（HIF）。隨后他開始廣泛嘗試去純化這種蛋白質復合物。1995年，塞門扎發(fā)表了一系列關鍵性研究，包括確定了編碼HIF的基因，并發(fā)現(xiàn)HIF由兩種不同的DNA結合蛋白組成，后被稱為HIF-1α和ARNT。

　　“與EPO類似的細胞應對缺氧代謝的基因有幾百個，它們都是由HIF-1α因子來調節(jié)的。在氧氣濃度低的部位，例如腫瘤內部或者發(fā)生血管梗塞的心肌和腦組織中，細胞會大量產生HIF-1α，從而促進細胞適應低氧環(huán)境并促進新生血管的形成，改善這些部位的低氧狀態(tài)。這種缺氧誘導因子HIF-1α只有在低氧情況下才會產生，高氧情況下就會被降解掉。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，參與HIF-1α在高氧情況下降解過程調節(jié)的就是VHL基因編碼蛋白”，王月丹介紹。

　　他介紹，VHL基因編碼蛋白是在VHL綜合征（又稱希佩爾-林道綜合征）病人體內發(fā)現(xiàn)的一種蛋白。VHL是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，因位于染色體3P25.3的VHL抑癌基因發(fā)生突變所致，表現(xiàn)為血管母細胞瘤，累及小腦、脊髓、腎臟以及視網膜。VHL其實是一種泛素化酶，可以給HIF-1α打上泛素化標志，從而促進HIF-1α的降解。當功能發(fā)生異常時，HIF-1α的降解速度就會變慢，從而導致新生血管的異常增生，引發(fā)神經血管母細胞腫瘤。

圖/諾貝爾獎官方網站

　　大約在塞門扎和拉特克利夫探索EPO基因調控的同時，專門研究癌癥的威廉·凱林正在研究這種罕見的遺傳綜合征。凱林發(fā)現(xiàn)了VHL基因編碼蛋白可預防癌癥的發(fā)作。此外他還發(fā)現(xiàn)缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常地高水平表達低氧調節(jié)基因。但是當VHL基因重新引入癌細胞后，又恢復正常水平。這表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應的控制。此后，拉特克利夫及其研究小組又有了一個關鍵發(fā)現(xiàn)——VHL可與HIF-1α相互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的。

　　到了2001年，凱林和拉特克利夫在兩篇幾乎同時發(fā)表的文章揭示出氧氣感應機制。在正常的氧濃度下， HIF-1α的兩個特定位置處會添加羥基。這種蛋白質修飾被稱為脯氨酰羥化，使VHL能夠識別并結合HIF-1α，從而解釋了正常的氧濃度如何通過對氧敏感的酶（所謂的脯氨酰羥化酶）來控制HIF-1α的快速降解。而拉特克里夫又進一步確定了這種脯氨酰羥化酶。自此，諾貝爾獎獲得者闡明了氧氣感應機制，并展示了工作原理。

　　“今年諾貝爾獎實際上就是揭示了細胞在不同的氧濃度下通過VHL-HIF-1α-缺氧代謝相關基因（例如EPO）軸來使細胞調節(jié)并適應不同氧濃度情況下的代謝”，王月丹稱。

　　諾貝爾獎官方新聞稿提及，今年的生理學或醫(yī)學獎在生理和病理上都有突出貢獻。三位諾貝爾獎獲得者的開創(chuàng)性工作使得人類更加了解細胞在不同氧濃度下如何調節(jié)的基本生理過程。氧濃度感應機制可以使細胞的新陳代謝更加適應低氧水平，例如在劇烈運動期間，其他例子還包括新血管的產生和紅細胞的生成。此外，人類的免疫系統(tǒng)和許多其他生理功能也可以通過氧氣感應機制進行微調。甚至在胎兒發(fā)育過程中，氧氣感應機制也已被證明對于控制正常的血管形成和胎盤發(fā)育是必不可少的。

　　此外，氧氣感應機制也是許多疾病的核心。諾貝爾獎官網列舉了貧血、腫瘤、中風等多個例子。患有慢性腎功能衰竭的患者通常由于EPO表達降低而患有嚴重的貧血，而EPO由腎臟中的細胞產生，對于控制紅細胞的形成至關重要。此外，氧調節(jié)機制在腫瘤細胞中具有重要作用?！霸趯W術實驗室和制藥公司里，研究人員正在努力研發(fā)可通過激活或阻斷氧氣感應機制來干擾不同疾病狀態(tài)的藥物”，諾貝爾獎新聞稿如此評價。

　　“今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的頒發(fā)有很高的臨床價值。例如HIF-1α是在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)的，與腫瘤細胞應對缺氧環(huán)境有關系。根據(jù)這個原理，我們可以研發(fā)與HIF-1α有關的抗腫瘤藥物。已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤的蛋白酶體抑制劑，有研究發(fā)現(xiàn)該化合物的抗腫瘤活動可能與其具有抑制HIF-1α轉錄活動的能力有一定的相關性”，王月丹告訴記者。

　　“此外，這與細胞在缺氧缺血情況下的代謝研究、相關的疾病防治都有很大的關系。例如在心?；蚰X梗情況下，細胞會缺氧缺血，就會由VHL-HIF-1α-缺氧代謝相關基因軸來調控，我們可以利用這個軸來了解細胞病變的機制、范圍、程度，并且尋找相應的治療藥物。例如，通過這個軸，促進梗死的心肌或者腦細胞恢復功能或者再生，以及促進梗死部位的新生血管形成，從而形成新的側枝循環(huán)，緩解梗死部位的缺氧狀態(tài)”。王月丹介紹。

　　獲獎者簡歷：

　　小威廉·G·凱林1957年出生于紐約。他在達勒姆杜克大學（Duke University）獲得了碩士學位。他在巴爾的摩的約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins University）和波士頓的達納-法伯（Dana-Farber）癌癥研究所接受了內科學和腫瘤學的專業(yè)培訓。他在達納-法伯癌癥研究所建立了自己的研究實驗室，并于2002年成為哈佛醫(yī)學院的教授。自1998年以來，他一直是霍華德休斯醫(yī)學院的調查員。

　　彼得·拉特克利夫爵士1954年出生于英國蘭開夏郡。他在劍橋大學的貢維爾和凱厄斯學院（Gonville and Caius College）學習醫(yī)學，并在牛津大學接受腎臟學專業(yè)培訓。他在牛津大學成立了一個獨立的研究小組，并于1996年成為牛津大學教授。他是倫敦弗朗西斯·克里克（Francis Crick）研究所臨床研究主任，牛津大學目標發(fā)現(xiàn)研究所（Target Discovery Institute）所長，路德維希（Ludwig）癌癥研究所成員。

　　格雷格·L·塞門扎1956年出生于紐約。他在波士頓哈佛大學獲得生物學學士學位。1984年，他在賓夕法尼亞大學費城醫(yī)學院獲得醫(yī)學博士學位，并在達勒姆杜克大學（Duke University）接受培訓成為一名兒科專家。他在巴爾的摩約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins University）進行博士后培訓，并在那里建立了一個獨立的研究小組。他于1999年成為約翰·霍普金斯大學教授，2003年起擔任約翰·霍普金斯細胞工程研究所血管研究項目主任。