|
解螺旋公眾號(hào)·陪伴你科研的第1993天 氧氣（O2）——碳基生命生存之必要元素?？諝庀”≈畷r(shí)，每個(gè)大喘氣的細(xì)胞都在無聲的痛苦吶喊：“我缺氧！”這時(shí)，最先接受危險(xiǎn)報(bào)警信號(hào)的是善解人意的頸動(dòng)脈體（Carotid body）——頸部?jī)蓚?cè)大血管，它直接上報(bào)于大腦指揮系統(tǒng)，隨后便緊急調(diào)節(jié)呼吸速率以提高供氧速率。但在長(zhǎng)期缺氧窒息的環(huán)境中，此應(yīng)急舉措根本就是杯水車薪，身體只能另謀他策。接著腎臟就開始馬不停蹄地分泌促紅細(xì)胞生成素（EPO），以刺激骨髓產(chǎn)生更多紅細(xì)胞，以最大程度地捕獲O2,讓細(xì)胞得到喘息之機(jī)。而身體對(duì)腎臟的具體動(dòng)員過程，就是此次諾獎(jiǎng)的核心所在。到底是誰在操縱著細(xì)胞里的低氧應(yīng)答呢？考慮到每個(gè)蛋白的背后，都有基因在暗搓搓的運(yùn)籌帷幄、指點(diǎn)方遒。想必EPO也不例外。因而，首要之義便是要找到控制EPO基因開關(guān)的那把鑰匙。此時(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）帶著面紗朝我們款款走來。HIF1原是一對(duì)雙胞胎。早已為人所知曉的HIF-1β（ARNT）是細(xì)胞內(nèi)的常住居民（即固有表達(dá)），對(duì)氧氣無感。無論氧氣在或不在，它仍可搭檔不同蛋白來撥動(dòng)不同基因的開關(guān)。而HIF-1α這位全新被發(fā)現(xiàn)的存在，卻全天候24h都張開著氧氣檢測(cè)雷達(dá)。一旦氧氣濃度下降，HIF-1α果斷上調(diào)表達(dá)，并迅速進(jìn)入核內(nèi)，給EPO、VEGF（促血管生長(zhǎng)）、GLUT1（促細(xì)胞攝入葡萄糖）等基因通報(bào)情況，讓細(xì)胞多方位應(yīng)對(duì)低氧帶來的能量供給困難。一旦機(jī)體內(nèi)氧氣濃度回復(fù)正常，就到了HIF-1α功成身退的時(shí)候了。為了隆重退場(chǎng)，HIF-1α先是邀請(qǐng)化妝師雙加氧酶給其化了個(gè)淡妝（羥基化），而后又請(qǐng)化妝師E3泛素連接酶VHL化了個(gè)濃妝，即打上泛素化標(biāo)簽。隨后，妝容精致的HIF-1α在胞內(nèi)蛋白酶體的擁抱下，正式迎接了死亡。從此深藏功與名，等待下次輪回的開始。而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)持續(xù)低氧時(shí)，HIF-1α就難以進(jìn)行加氧反應(yīng)，化妝師雙加氧酶也只能干著急，畢竟化妝師再好，也是巧婦難為無米之炊，輪回的鏈條就此打斷。至此，細(xì)胞就進(jìn)入了非常狀態(tài)，而其所引發(fā)的身體反應(yīng)就可能存在著潛在的傷害性。同樣，化妝師E3泛素連接酶VHL的罷工（VHL基因突變），也是馮·希佩爾-林道病（VHL）遺傳性腫瘤綜合征接踵而來的重要原因。也許，這就是癌細(xì)胞的缺氧保護(hù)機(jī)制吧。眾所周知，腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞可是活得非常慘，整個(gè)都處于珠穆拉瑪峰那樣極度缺氧的狀態(tài)。這時(shí)，持續(xù)存在的HIF-1α與HIF-1β相結(jié)合，就開啟了促血管生長(zhǎng)VEGF等基因的表達(dá)。而一旦新生血管形成，腫瘤就抓住了“死中求生”的救命稻草，不僅滋潤(rùn)的活下去，還囂張地轉(zhuǎn)移著根據(jù)地，在機(jī)體里繼續(xù)興風(fēng)作浪。所以只有打破癌細(xì)胞的缺氧保護(hù)，凍結(jié)它獲氧的能力，才有可能抑制它的生長(zhǎng)，甚至殺死它。此外，缺氧保護(hù)還與很多人體疾病有關(guān)。比如慢性腎衰竭患者常出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血癥狀，正是與紅細(xì)胞生成素（HPO）表達(dá)的下調(diào)有關(guān)。綜上，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了細(xì)胞低氧研究這個(gè)領(lǐng)域，無疑會(huì)對(duì)相關(guān)研究有著極大的推動(dòng)作用，有助于我們更好了解自身的各種生命活動(dòng)，為某些癌癥和疾?。ㄈ缰酗L(fēng)、慢性腎功能衰竭和心臟?。┑闹委熶伷降缆贰?/span>1.https://www./prizes/medicine/2019/press-release/2.https://www./articles/d41586-019-02963-0
點(diǎn)下“在看”，多根頭發(fā)
|
