文/記者 丁林  新媒體編輯/呂冰心

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)今天揭曉，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授William G. Kaelin Jr.、英國(guó)牛津大學(xué)教授Peter J. Ratcliffe爵士、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)教授Gregg L. Semenza因發(fā)現(xiàn)'氧感知通路'而獲獎(jiǎng)。

△2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場(chǎng)（來(lái)源：AFP）

簡(jiǎn)單總結(jié)一下，這三位諾獎(jiǎng)獲得者探索的領(lǐng)域，是一個(gè)似乎沒(méi)必要多想的生理功能：'呼吸'。包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物通過(guò)復(fù)雜的呼吸與循環(huán)系統(tǒng)，確保細(xì)胞獲得源源不斷的氧氣供應(yīng)。對(duì)于呼吸生理機(jī)制的研究實(shí)際上已經(jīng)延續(xù)多個(gè)世紀(jì)，還產(chǎn)生出多個(gè)諾獎(jiǎng)。

△例如，1938年的諾獎(jiǎng)獲得者發(fā)現(xiàn)，頸部動(dòng)脈有種特化的細(xì)胞，能夠感知血液中氧氣濃度來(lái)調(diào)節(jié)呼吸。（來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）

今天獲獎(jiǎng)的三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在單個(gè)細(xì)胞的層面，氧氣的供應(yīng)也能被感知并響應(yīng)。

'這些研究為我們理解氧氣水平如何影響細(xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)。'諾獎(jiǎng)委員會(huì)在新聞發(fā)布會(huì)中如此介紹。諾獎(jiǎng)委員會(huì)還指出，細(xì)胞適應(yīng)不同氧氣濃度的機(jī)制，是復(fù)雜動(dòng)物征服地球各個(gè)角落的關(guān)鍵。

△'氧感知通路'在各種大型動(dòng)物中都存在

在氧氣匱乏的地區(qū)（比如高原環(huán)境），人體內(nèi)的紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）水平會(huì)上升，并使體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量增加，增加氧氣的供應(yīng)。

上世紀(jì)90年代，Semenza和Rafcliffe研究了EPO基因和它被氧氣調(diào)控的具體機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，與EPO基因相鄰的DNA序列能夠影響細(xì)胞在缺氧環(huán)境時(shí)的反應(yīng)，而這些序列受到'缺氧誘導(dǎo)因子'（HIF）蛋白的調(diào)控。

另一方面，Kaelin則在研究導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的'von Hippel-Lindau綜合征'時(shí)，發(fā)現(xiàn)一種腫瘤抑制因子VHL能夠結(jié)合HIF蛋白，并致其降解。當(dāng)VHL基因出現(xiàn)異常時(shí)，機(jī)體對(duì)低氧環(huán)境的反應(yīng)就會(huì)出現(xiàn)異常。

△Kaelin在2017年曾為《自然》撰文，感嘆10余年前的一些文章，如果放在今天可能都無(wú)法發(fā)表。他寫道：'其中一篇……如今可能被批判沒(méi)有包含清楚的機(jī)制和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（而被拒收）。'

正因?yàn)檫@幾位科學(xué)家的團(tuán)隊(duì)各自完成了拼圖的一部分，最終我們看到了'氧感應(yīng)通路'的全景：

(來(lái)源：nobelprize.org)

在氧氣濃度正常時(shí)， HIF-1蛋白的亞基會(huì)被羥基化，羥基化的蛋白被VHL識(shí)別并結(jié)合，隨后迅速降解。HIF蛋白可以說(shuō)是'輕輕地來(lái)'又'輕輕地走'了。

但在氧氣濃度較低時(shí)，該復(fù)合體不會(huì)降解——它進(jìn)入細(xì)胞核之后，會(huì)結(jié)合特定的DNA序列（HRE），從而調(diào)控諸多基因的活性，激活機(jī)體對(duì)低氧環(huán)境的響應(yīng)。

氧氣的重要性不言而喻，包括人類在內(nèi)的絕大部分動(dòng)物都離不開(kāi)氧氣，但氧氣也不總是越多越好——上世紀(jì)的醫(yī)院里，許多早產(chǎn)嬰兒被安置在高壓氧艙中。在他們被移出高氧環(huán)境時(shí)，氧氣濃度下降導(dǎo)致了視網(wǎng)膜中細(xì)小血管的迅速生長(zhǎng)。這些血管非常脆弱，其破裂常常導(dǎo)致嬰兒失明。