2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉獲獎名單，William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授摘得殊榮。諾貝爾獎的評語指出，這三名科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了對人類以及大多數(shù)動物的生存而言，至關(guān)重要的氧氣感知通路。

▲William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（圖片來源：參考資料[1]）

眾所周知，包括人類在內(nèi)，絕大多數(shù)的動物離不開氧氣。但我們對于氧氣的需求，卻又必須達(dá)到一個微妙的平衡。缺乏氧氣，我們會窒息而死；氧氣過多，我們又會中毒。為此，生物也演化出了諸多精妙的機制，來控制氧氣的平衡。譬如對于深埋于組織深處的細(xì)胞來說，紅細(xì)胞能為它們送上氧氣。而一旦氧氣含量過低，機體就會促進紅細(xì)胞的生成，保持氧氣的濃度在合理的范圍內(nèi)。

在上世紀(jì)90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解這一現(xiàn)象背后的機制。他們發(fā)現(xiàn)，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有關(guān)。如果把這段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的環(huán)境下，這些基因也能被誘導(dǎo)激活。也就是說，這段DNA序列其實起到了低氧環(huán)境下的調(diào)控作用。后續(xù)研究也表明，一旦這段序列出現(xiàn)突變，生物體就對低氧環(huán)境無所適從。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這段序列在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控了一種叫做HIF-1的蛋白質(zhì)，而這種蛋白由HIF-1α與HIF-1β組合而成。在缺氧的環(huán)境下，HIF-1能夠結(jié)合并激活許多哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的特定基因。有趣的是，這些基因都不負(fù)責(zé)生產(chǎn)促紅細(xì)胞生成素。這些結(jié)果表明，缺氧引起的紅細(xì)胞生成，背后有著更為復(fù)雜的原因。而在人們后續(xù)闡明的調(diào)控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，調(diào)控了包括VEGF（能促進血管生成）的諸多關(guān)鍵基因。

作為一種關(guān)鍵的調(diào)控蛋白，在缺氧環(huán)境下，HIF-1會啟動基因表達(dá)。而在富氧環(huán)境中，這一蛋白又會被降解。這背后有著怎樣的機制呢？誰也沒有想到，答案竟然藏在一個看似完全無關(guān)的方向上。

讓我們把話題轉(zhuǎn)向William G. Kaelin教授。當(dāng)時，這名科學(xué)家正在研究一種叫做希佩爾-林道綜合征（VHL disease）的癌癥綜合征。他發(fā)現(xiàn)在典型的VHL腫瘤里，經(jīng)常會有異常形成的新生血管。此外，他也發(fā)現(xiàn)了較多的VEGF與促紅細(xì)胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在這種疾病里有著某種作用。

1996年，對于患者細(xì)胞的分析表明，一些原本應(yīng)當(dāng)在富氧環(huán)境下消失的基因，卻意外地有著大量表達(dá)。而添加具有正常功能的VHL蛋白，則能逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。進一步的研究表明，VHL蛋白的特殊能力，來源于與之結(jié)合的一些特定蛋白，這包括了某種泛素連接酶。在這種酶的作用下，不被細(xì)胞所需要的蛋白會被打上“丟棄”的標(biāo)記，并被送往蛋白酶體中降解。

▲泛素化降解通路（圖片來源：Rogerdodd [GFDL (http://www./copyleft/fdl.html) or CC-BY-SA-3.0 (http:///licenses/by-sa/3.0/)], via Wikimedia Commons）

有趣的是，人們馬上發(fā)現(xiàn)在富氧環(huán)境下，HIF-1的組成部分HIF-1α，正是通過這一途徑被降解。1999年，Ratcliffe教授團隊又發(fā)現(xiàn)，HIF-1α的降解需要VHL蛋白參與。Kaelin教授也隨之證明，VHL與HIF-1α?xí)苯咏Y(jié)合。再后來，諸多研究人員逐漸還原了整個過程——原來在富氧的環(huán)境下，VHL會結(jié)合HIF-1α，并指導(dǎo)后者的泛素化降解。

為啥HIF-1α只會在富氧環(huán)境下被降解呢？研究人員對HIF-1α與VHL的結(jié)合區(qū)域做了進一步的分析，并發(fā)現(xiàn)倘若移除一個脯氨酸，就會抑制其泛素化。這正是HIF-1α的調(diào)控關(guān)鍵！在富氧環(huán)境下，氧原子會和脯氨酸的一個氫原子結(jié)合，形成羥基。而這一步反應(yīng)需要脯氨酰羥化酶的參與。

由于這步反應(yīng)需要氧原子的參與，我們很容易理解，為何HIF-1α不會在缺氧環(huán)境下被降解。

▲生物體感知氧氣的通路示意圖（圖片來源：參考資料[2]，Credit：Cassio Lynm）

揭示生物氧氣感知通路，不僅在基礎(chǔ)科學(xué)上有其價值，還有望帶來創(chuàng)新的療法。比如倘若能通過調(diào)控HIF-1通路，促進紅細(xì)胞的生成，就有望治療貧血。而干擾HIF-1的降解，則能促進血管生成，治療循環(huán)不良。

另一方面，由于腫瘤的生成離不開新生血管，如果我們能降解HIF-1α或相關(guān)蛋白（如HIF-2α），就有望對抗惡性腫瘤。目前，已有類似的療法進入了早期臨床試驗階段。

總結(jié)來說，這三名科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用上，都有著重要價值。對于生物感知氧氣通路的精妙揭示，更是彰顯了人類在挑戰(zhàn)未知上的智慧。我們再次祝賀這三名科學(xué)家。能夠獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，是對他們所做成就的最佳認(rèn)可！

本文題圖：Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https://www./photos/atbaker/8459286843), via Flickr

參考資料：

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved October 7, 2019, from https://www./prizes/medicine/2019/summary/

[2] 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award: Oxygen sensing – an essential process for survival, Retrieved October 7, 2019, from http://www./awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/