氧氣對于動物生命的重要性早被人熟知，但長期以來人們一直不清楚細胞如何適應(yīng)氧氣水平的變化，直至William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe、Gregg L. Semenza三位科學家發(fā)現(xiàn)低氧誘導因子（HIF）通路，才揭示了這一生命中最重要的適應(yīng)過程之一的機制。

上世紀90年代，Sir Peter J. Ratcliffe、Gregg L. Semenza在研究中發(fā)現(xiàn)一段與缺氧基因激活相關(guān)的DNA序列，其在細胞內(nèi)主要調(diào)控了HIF-1的表達，進而誘導包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等在內(nèi)的諸多信號通路起到應(yīng)對體內(nèi)低氧的作用。而HIF-1應(yīng)對低氧和富氧環(huán)境又產(chǎn)生什么樣的結(jié)果呢？

腫瘤學家William G. Kaelin在研究希佩爾-林道綜合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL綜合征）時發(fā)現(xiàn)，VHL蛋白可以通過氧依賴的蛋白水解作用負性調(diào) HIF-1。在富氧的環(huán)境下，希佩爾-林道（VHL）蛋白會結(jié)合HIF-1α，誘導HIF-1α進行泛素化降解，使其失活（圖1）。

圖1：當氧水平低（低氧）時，HIF-1α 被保護免于降解，積聚在細胞核中，與 ARNT 及低氧調(diào)節(jié)基因中的特定 DNA 序列（HRE）結(jié)合（1）；在正常的氧氣水平下，HIF-1α 被蛋白酶體迅速降解（2）；氧氣通過向 HIF-1α 添加羥基（OH）來調(diào)節(jié)降解過程（3）；隨后，VHL 蛋白可以識別 HIF-1α 并與之形成復合物，從而導致其以氧依賴性方式降解（4）。

在臨床研究當中，HIF-1的表達與肺癌患者的總生存期也存在密切關(guān)系。在一項系統(tǒng)性綜述中，HIF-1α表達與NSCLC患者以及小細胞肺癌（SCLC）患者的總生存期均有顯著的相關(guān)性（圖2）^[2]。

圖2 ：HIF-1α表達與NSCLC患者以及SCLC患者的總生存期均有顯著的相關(guān)性

腫瘤內(nèi)缺氧在NSCLC中較為常見， HIF是VEGF重要調(diào)節(jié)因子。HIF-1通過與VEGF啟動子區(qū)的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，上調(diào)VEGF的表達。VEGFR-1和VEGFR-2是內(nèi)皮細胞上表達的兩種主要受體，也均由HIF-1介導。VEGFR-1的上調(diào)是由HIF與VEGFR-1啟動子區(qū)內(nèi)的增強子元件結(jié)合直接誘導的，而VEGFR-2在缺氧時的表達則是通過轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)。腫瘤新生血管生成是個復雜的過程，除了備受關(guān)注的VEGF外， PDGF-b、血管生成素-1 等因子的表達上調(diào)也與HIF相關(guān)^[3]。

HIF在缺氧環(huán)境下誘導多條下游通路促進腫瘤血管新生提示了血管新生的復雜性?？寡苌芍委煵呗匀绾卧谶@樣復雜的機制下實現(xiàn)患者獲益，為藥物研發(fā)人員制造了不小的困難。以安羅替尼為首的多靶點小分子TKI在抗血管新生領(lǐng)域脫穎而出，其在NSCLC和SCLC患者三線治療中均取得了良好的生存獲益，也證實了抗血管生成治療中采取多靶點策略的優(yōu)越性。安羅替尼同時阻斷VEGFR、PDGFR和成纖維細胞生長因子受體（FGFR）也較好的覆蓋了HIF下游激活的信號通路，實現(xiàn)了較好的臨床效果。

作為我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物，安羅替尼不僅在肺癌領(lǐng)域，在已經(jīng)公布的軟組織肉瘤、食管癌、婦科腫瘤、肝癌等領(lǐng)域的研究成果，再一次證實了抗血管生成是治療腫瘤的強有力的武器。