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2019年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎：開啟癌癥、慢性腎衰竭及貧血治療新紀(jì)元！

天津市泰達(dá)醫(yī)院 李青

當(dāng)?shù)貢r間10月7日，諾貝爾獎委員會在瑞典斯德哥爾摩宣布，2019年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予三位來自美國和英國的科學(xué)家，以表彰他們對人體細(xì)胞缺氧反應(yīng)機(jī)制研究所做出的貢獻(xiàn)。這個研究成果為治療癌癥、慢性腎衰竭及貧血等多種疾病帶來了新希望。

獲獎的3位科學(xué)家分別是美國哈佛大學(xué)教授凱林（William Kaelin）圖1、英國醫(yī)學(xué)家雷克里夫（Peter Ratcliffe）圖2和美國醫(yī)學(xué)家塞門薩（Gregg Semenza）圖3.其中凱林是癌癥研究專家，雷克里夫是腎病研究專家，塞門薩是細(xì)胞工程研究專家。

一、三位科學(xué)家的研究內(nèi)容是什么？

我們都知道，紅細(xì)胞的主要功能是攜帶氧氣，吸入的新鮮氧氣通過肺泡進(jìn)入血液，血液中的紅細(xì)胞攜帶氧氣隨血液循環(huán)進(jìn)入全身各個部位，為組織、器官新陳代謝提供能量。

但是，如果氧氣供應(yīng)不足怎么辦？比如高海拔地區(qū)，空氣稀薄，氧含量低，這種缺氧情況下人體如何有效的利用氧氣，以保證各器官組織氧的需求？

此外，每個細(xì)胞的新陳代謝和能量消耗是不一樣的，對氧氣的需求也是不同的，人體如何調(diào)節(jié)不同細(xì)胞氧的分配？腫瘤細(xì)胞的代謝旺盛，需氧量高，腫瘤細(xì)胞是如何獲得足夠氧氣的？

這要從腎臟說起。

紅細(xì)胞是在骨髓制造的，在制造過程中需要一種物質(zhì)“催化”，這種具有“催化”作用的物質(zhì)叫促紅細(xì)胞生成素，簡稱EPO。如果EPO不足，紅細(xì)胞生成障礙，就會出現(xiàn)貧血。

EPO由腎臟皮質(zhì)和外髓部小管周圍的纖維母細(xì)胞分泌，慢性腎衰竭患者，EPO生成不足，就會出現(xiàn)貧血，我們稱腎性貧血。而補充人工的EPO及鐵劑可以治療腎性貧血，這在臨床上已廣泛應(yīng)用。

那EPO又是怎么產(chǎn)生的呢？

最初人們發(fā)現(xiàn)，運動員高山滑雪后紅細(xì)胞數(shù)量明顯增多，后來科研人員發(fā)現(xiàn)，缺氧狀態(tài)下，缺氧細(xì)胞會產(chǎn)生一種物質(zhì)，叫低氧誘導(dǎo)因子，簡稱HIF，HIF通過一系列機(jī)制刺激腎臟分泌EPO而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，圖4。

HIF并不是持續(xù)具有活性的，有一種酶叫HIF羥化酶，可以滅活（降解）HIF的活性，圖5。當(dāng)氧氣恢復(fù)供應(yīng)時，HIF羥化酶活性增強(qiáng)，從而降解HIF，使之含量下降，EPO分泌也隨之減少，紅細(xì)胞生成恢復(fù)正常。

三位科學(xué)家正是對上述機(jī)制深層次的研究，先是獲得2016年的拉斯科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎，今年又獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

二、這個研究有什么臨床意義？

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，癌癥患者某些基因突變后，人體會產(chǎn)生大量的HIF，刺激腎臟產(chǎn)生大量的EPO，促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，并帶來大量的氧氣。不過，先不要為癌細(xì)胞喝彩，如此途徑帶來的氧氣只是為了滿足癌細(xì)胞自身的需求，甚至癌細(xì)胞瘋狂的增長，還會“掠奪”周邊正常細(xì)胞的氧分，對人體造成傷害。

人類可以通過各種方式，抑制癌癥組織HIF的產(chǎn)生，給癌細(xì)胞“斷氧”，從而抑制癌細(xì)胞的生長，這無疑對腫瘤治療提供了更好的途徑和應(yīng)用前景。

這正是這項研究的意義所在。

而對腎性貧血的治療，采取的則是另一個途徑。

藥理學(xué)通過抑制HIF羥化酶，減少HIF的降解，增加HIF的水平，使人體在正常氧供應(yīng)狀態(tài)下也能產(chǎn)生足夠的內(nèi)源性EPO，治療貧血。

目前HIF羥化酶抑制劑（羅沙司他）已經(jīng)上市用于臨床治療腎性貧血。

相信抑制腫瘤組織HIF的藥物在不久的將來也會上市用于臨床，為腫瘤的治療帶來更多的措施和更大的希望。