【原】三種機(jī)制推動(dòng)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變快速進(jìn)展！阜外醫(yī)院宋雷等文章

楊進(jìn)剛阜外 2024-12-25 發(fā)布于廣東

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動(dòng)脈粥樣硬化是個(gè)動(dòng)態(tài)的病理過程，有的快有的慢。那么快速進(jìn)展的人比例有多高？有何病理生理機(jī)制，怎么預(yù)測(cè)？有效干預(yù)措施有哪些？

近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院宋雷、江瑤等在本刊就此進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

圖1 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變快速進(jìn)展的病理生理機(jī)制、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)測(cè)因素與治療措施

診斷標(biāo)準(zhǔn)因影像技術(shù)不同而存在差異

對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變快速進(jìn)展這一概念的提出，也不是新鮮事兒了，不過其命名和定義均未統(tǒng)一，部分研究稱之為“斑塊快速進(jìn)展 ”或“加速性動(dòng)脈粥樣硬化 ”。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變快速進(jìn)展的診斷標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)因影像技術(shù)不同而存在差異。

使用造影評(píng)價(jià)的研究通常采用如下定義，2~3 年內(nèi)病變進(jìn)展且滿足下列標(biāo)準(zhǔn)之一：

（1）首次造影直徑狹窄≥ 50%，第二次造影時(shí)管腔丟失≥ 10%；

（2）首次造影直徑狹窄 <50%，第二次造影時(shí)管腔丟失≥ 30%；

（3）病變?cè)跀?shù)月內(nèi)進(jìn)展至完全閉塞。

應(yīng)用冠狀動(dòng)脈CT血管成像（CCTA）或腔內(nèi)影像技術(shù)評(píng)價(jià)的研究，通常將動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比（PAV），即斑塊體積與血管體積的比值，每年增加 1% 定義為病變快速進(jìn)展

作者介紹，基于中低危冠狀動(dòng)脈介入治療人群的FAVOR Ⅲ China研究2年隨訪發(fā)現(xiàn)，有1%的患者基線造影顯示狹窄程度僅20%~30%，但在1~2年內(nèi)快速進(jìn)展到 80%以上，且出現(xiàn)了缺血驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建事件。

機(jī)制：涉及醫(yī)源性損傷、斑塊破裂 - 愈合循環(huán)、炎癥

經(jīng)典的病變快速進(jìn)展理論認(rèn)為，醫(yī)源性操作導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷誘導(dǎo)血小板聚集和血栓形成，并繼發(fā)血管平滑肌細(xì)胞增殖和纖維化，是病變快速進(jìn)展的重要機(jī)制.

這種快速進(jìn)展好發(fā)于心臟移植術(shù)后、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后和冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后的人群。

除醫(yī)源性損傷外，動(dòng)脈粥樣硬化存在一種快速的進(jìn)展方式，分為正性重構(gòu)期和快速進(jìn)展期，前者狹窄程度相對(duì)穩(wěn)定，但斑塊生長(zhǎng)活躍，后者涉及斑塊內(nèi)新生血管形成、斑塊內(nèi)出血、復(fù)發(fā)性“破裂-愈合”等機(jī)制，導(dǎo)致狹窄迅速加重。

復(fù)發(fā)性“破裂-愈合 ”斑塊在光學(xué)相干斷層掃描（OCT）上表現(xiàn)為光學(xué)密度不同的層狀結(jié)構(gòu)。

此外，炎癥也加速動(dòng)脈粥樣硬化并參與斑塊的破裂和愈合。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示，心肌梗死、腦卒中等缺血事件還會(huì)通過刺激小鼠體內(nèi)單核細(xì)胞募集、觸發(fā)單核細(xì)胞訓(xùn)練免疫、提高全身炎癥反應(yīng)而加速病變進(jìn)展。

預(yù)測(cè)：傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素、斑塊形態(tài)學(xué)特征、糖脂代謝指標(biāo)和炎癥因子均具有價(jià)值

年齡、性別、脂質(zhì)代謝紊亂、糖尿病、吸煙等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與病變快速進(jìn)展相關(guān)。

其中脂質(zhì)代謝紊亂是病變快速進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。相較于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），非 HDL-C 和甘油三酯（TG）與 ΔPAV呈正相關(guān)且更為顯著。

快速進(jìn)展的病變易合并易損斑塊特征，如信號(hào)衰減斑塊、點(diǎn)狀鈣化、正性重構(gòu)和“餐巾環(huán) ”征，對(duì)病變快速進(jìn)展及其預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和累及節(jié)段數(shù)評(píng)分的基礎(chǔ)上，加入基線斑塊負(fù)荷（即 PAV）和易損斑塊特征可顯著提高預(yù)測(cè)病變快速進(jìn)展的能力。

此外，糖化血紅蛋白水平、血糖變異性均與冠脈病變快速進(jìn)展有關(guān)。

C 反應(yīng)蛋白（CRP）可獨(dú)立預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后非罪犯病變快速進(jìn)展。

評(píng)估冠狀動(dòng)脈炎癥的血管周圍脂肪組織、基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞間黏附分子、骨橋蛋白等炎性標(biāo)志物可能與病變快速進(jìn)展相關(guān)，但證據(jù)有限。

部分免疫檢查點(diǎn)如細(xì)胞毒 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（CTLA-4）、程序性死亡受體 1- 程序性死亡配體 1（PD-1-PD-L1）已被證實(shí)可負(fù)向調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化，研究證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑使斑塊總體積的進(jìn)展速度較用藥前增加 2 倍。

此外，體內(nèi)一些微小核糖核酸與脂質(zhì)代謝和炎癥相關(guān)，可能參與病變快速進(jìn)展。

治療：降脂治療首當(dāng)其沖，新的有效靶點(diǎn)還在路上

對(duì)于病變快速進(jìn)展，目前可選擇的干預(yù)措施有限，主要證據(jù)多基于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素控制。以降低LDL-C為核心的降脂治療是目前最有效的手段。

一項(xiàng)基于PESA隊(duì)列的研究納入3 471例40~55歲既往無(wú)心血管病史的無(wú)癥狀人群，44.1%基線時(shí)超聲檢查存在頸動(dòng)脈或股動(dòng)脈斑塊，經(jīng)過6年隨訪發(fā)現(xiàn)，8%的參與者斑塊完全消失，其中戒煙、女性、低纖維蛋白原水平、低 LDL-C水平是病變消退的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

這提示，嚴(yán)格控制心血管危險(xiǎn)因素是有效預(yù)防病變快速進(jìn)展的基礎(chǔ)。

他汀類藥物具有降低LDL-C水平、抗炎、抗氧化和穩(wěn)定斑塊等多重作用，能顯著減緩病變快速進(jìn)展。

PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療也可顯著降低 PAV 和斑塊總體積，且不受全身炎癥水平的影響。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)治療藥物可能抑制病變進(jìn)展，比如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑可顯著延緩非鈣化斑塊進(jìn)展、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑等可有效降低小鼠斑塊負(fù)荷。

然而上述干預(yù)措施對(duì)病變快速進(jìn)展是否有效仍缺乏證據(jù)。

還有研究顯示，超生理劑量的嘌呤能 P2Y₆受體抑制劑可顯著降低小鼠粥樣斑塊負(fù)荷。

易損斑塊和炎癥作為病變快速進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素，也是潛在的治療靶點(diǎn)，通過抗炎、抗氧化、促進(jìn)自噬、抑制新生血管生成等途徑穩(wěn)定斑塊或許能抑制病變快速進(jìn)展，但目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的分子。