摘要

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變是由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白沉積于心臟所引起的心臟功能障礙，既往被認(rèn)為是一種罕見病，其發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速、致死率高。近年來，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，該病的檢出率不斷提高，各種小分子藥物的不斷問世也改變了以往無藥可醫(yī)的局面，使其死亡率有所下降。本文主要?dú)w納了近年來轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變?cè)谠\斷和治療方面的最新進(jìn)展。

關(guān)鍵詞

淀粉樣變；心肌?。晦D(zhuǎn)甲狀腺素；轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變；心臟磁共振；小分子藥物

引用格式

汪月,張俊峰. 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變的診斷與治療研究進(jìn)展［J］. 實(shí)用心電學(xué)雜志, 2024, 33(3): 225-231.

DOI: 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.03.002.

WANG Yue, ZHANG Junfeng.Research advances in diagnosis and treatment of transthyretin cardiac amyloidosis[J].J Pract Electocardiol,2024, 33(3): 225-231.

DOI: 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.03.002.

      淀粉樣變是一種發(fā)生于單個(gè)系統(tǒng)或多系統(tǒng)的蛋白沉積綜合征。在多種因素作用下，具有不穩(wěn)定三級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊、聚集而形成淀粉樣物質(zhì)，并沉積在心臟、腎臟、肝臟、肺和其他臟器中，導(dǎo)致多個(gè)組織損傷和器官功能障礙。其中，心臟受累并出現(xiàn)一系列限制型心肌病的表現(xiàn)，即心臟淀粉樣變。心臟是否受累及其受累程度，是影響淀粉樣變患者預(yù)后的最主要因素。近年來，隨著對(duì)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變(transthyretin cardiac amyloidosis,ATTR-CA)發(fā)病機(jī)制的深入研究，在該病的診療方面取得了一定進(jìn)展，現(xiàn)對(duì)此進(jìn)行綜述。

ATTR-CA概述

1.1  ATTR-CA的概念與分類

      目前研究發(fā)現(xiàn)，能夠發(fā)生沉積的前體蛋白有30余種，根據(jù)蛋白種類的不同，心臟淀粉樣變可簡單分為免疫球蛋白輕鏈型心臟淀粉樣變（light chain cardiac amyloidosis，AL-CA）、ATTR-CA以及其他前體蛋白沉積引起的心臟淀粉樣變。AL-CA和ATTR-CA占所有心臟淀粉樣變的95%以上。

      ATTR-CA是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）錯(cuò)誤折疊并在心臟組織中異常沉積所致的系統(tǒng)性疾病。TTR是肝臟合成、由4條完全一樣的多肽鏈組成的，其功能是運(yùn)送甲狀腺素和維生素A。在正常生理?xiàng)l件下，TTR以可溶性四聚體的形態(tài)存在，但由于基因突變、衰老等原因，TTR四聚體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不穩(wěn)定，其單體錯(cuò)誤折疊而形成淀粉樣物質(zhì)，沉積于心臟組織中，引起心臟功能異常，并最終導(dǎo)致心力衰竭（簡稱心衰）。

      根據(jù)有無TTR基因突變，ATTR-CA可進(jìn)一步分為野生型ATTR（ATTRwt）和遺傳型ATTR（ATTRm）兩類。其中，ATTRm由TTR基因突變引起，目前已知有超過130種基因突變可導(dǎo)致ATTRm，以Val30Met突變最為常見，屬于常染色體顯性遺傳。有研究發(fā)現(xiàn)，Val142ILe型（122位點(diǎn)纈氨酸被異亮氨酸替代）的ATTRm心臟受累概率為30%~100%，患者中位生存時(shí)間僅為31個(gè)月，而非Val142ILe型的ATTRm患者中位生存時(shí)間為69個(gè)月。ATTRwt發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，心臟受累比例高達(dá)100%，患者的中位生存時(shí)間為57個(gè)月。

1.2  ATTR-CA的發(fā)病率

      ATTR-CA雖然是罕見病，但根據(jù)近年來的報(bào)道，其真實(shí)的發(fā)病率可能被低估。采用99mTc-雙膦酸鹽（99mTc-DPD）心肌核素掃描技術(shù)對(duì)60歲以上射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者進(jìn)行篩查時(shí)，發(fā)現(xiàn)13.3%的患者為ATTRwt。75歲以上HFpEF患者尸檢資料顯示，32%的患者心肌中有TTR淀粉樣物質(zhì)沉積。另一項(xiàng)研究對(duì)芬蘭85歲以上老年人的心肌樣本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)超過25%的患者存在TTR沉積。2022年一項(xiàng)研究招募了120例接受經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)的患者，通過心肌組織活檢、99mTc-焦磷酸鹽（99mTc-PYP）骨顯像等方法，確診了12例（10%）ATTR-CA、1例ATTR/AL和9例早期淀粉樣蛋白浸潤。而在接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者中，ATTR-CA發(fā)病率為13.9%~16%。由此可見，ATTR-CA真實(shí)的發(fā)病率尚未可知。

ATTR-CA的臨床表現(xiàn)

      從目前報(bào)道的確診病例來看，ATTR-CA的臨床表現(xiàn)多樣，包括運(yùn)動(dòng)耐力下降、疲勞、呼吸困難、體重減輕、外周水腫、出血傾向和周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)，并且這些癥狀大多是非特異性的。ATTR-CA患者最常見的體征是左心室室壁厚度增加，同時(shí)舒張功能和縱向應(yīng)變功能下降，甚至發(fā)生心衰。ATTRwt-CA多見于老年男性患者，而ATTRm-CA發(fā)病年齡較輕，性別差異不明顯，不同TTR突變位點(diǎn)的患者臨床表現(xiàn)差異也較大。盡管ATTR-CA傳統(tǒng)上被認(rèn)為具有典型的限制型心肌病的表現(xiàn)，但近年來隨著越來越多的患者在疾病的早期階段被確診，人們發(fā)現(xiàn)這些患者并沒有出現(xiàn)限制型心肌病的表現(xiàn)或TTR蛋白的嚴(yán)重浸潤。因此，在臨床工作中，需要注意以下ATTR-CA警示征。其中，心臟內(nèi)的警示征包括：① 年輕患者反復(fù)發(fā)作的心悸、心房顫動(dòng)（簡稱房顫）甚至?xí)炟?；?中老年患者反復(fù)發(fā)作的心衰尤其是舒張性心衰；③ 既往高血壓突然轉(zhuǎn)為正常血壓甚至低血壓；④ 心電圖出現(xiàn)廣泛低電壓，或出現(xiàn)酷似心肌梗死表現(xiàn)，反復(fù)發(fā)作的心律失常、緩慢性心律失常，如房室阻滯，其中三度房室阻滯需植入起搏器；⑤ 低流量、低壓力階差的主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis,AS）老年患者。有報(bào)道稱，ATTR-CA與AS存在一定關(guān)聯(lián)：ATTR-CA患者每搏輸出量的進(jìn)行性減少，導(dǎo)致其出現(xiàn)低流量、低壓力階差的AS發(fā)生率較普通人群升高。因此，低流量、低壓力階差的AS患者需警惕ATTR-CA。心臟外的警示征包括：周圍神經(jīng)病變、胃腸道功能紊亂（腹瀉、便秘交替）、毛細(xì)血管脆性增加及眶周紫癜、玻璃體渾濁、肱二頭肌腱遠(yuǎn)端自發(fā)性斷裂、椎管狹窄、雙側(cè)腕管綜合征、尿失禁、男性勃起功能障礙等。其中，肌肉骨骼表現(xiàn)，如肱二頭肌腱遠(yuǎn)端自發(fā)性斷裂和椎管狹窄，是ATTR-CA所特有的臨床表現(xiàn)，而眶周紫癜和巨舌癥在AL-CA中更為常見。

ATTR-CA的診斷研究進(jìn)展

3.1  心電圖

      肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓同時(shí)左心室肥厚的電結(jié)構(gòu)分離現(xiàn)象是心臟淀粉樣變的特征性表現(xiàn)之一，但是研究發(fā)現(xiàn)，QRS低電壓僅出現(xiàn)在約30%的心臟淀粉樣變患者中，且往往出現(xiàn)在心臟淀粉樣變的較晚期階段，因此，QRS電壓正常并不能排除心臟淀粉樣變。CYRILLE等研究了200例心臟淀粉樣變患者的心電圖，發(fā)現(xiàn)ATTR-CA患者中房顫和二度房室阻滯的比例顯著高于AL-CA患者，其中，ATTRwt患者的房顫發(fā)生率為38%，ATTRm患者房顫的發(fā)生率為17%，而AL-CA患者僅有6%；二度房室阻滯在ATTRm和AL-CA患者中未見，而在ATTRwt患者中發(fā)生率高達(dá)10%。此外，寬QRS波更常見于ATTR-CA患者，而肢導(dǎo)聯(lián)低電壓更常見于AL-CA患者。

3.2  心臟超聲

      由于心臟超聲檢查方便易行、成本較低，因此成為提高心臟淀粉樣變檢出率的第一站，對(duì)心臟淀粉樣變的檢測(cè)具有非常重要的臨床意義。心臟淀粉樣變的經(jīng)典超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果包括左心室增厚、心肌外觀呈“顆粒狀”、左心室容積變小、左心室舒張充盈受限、心房擴(kuò)大和心包積液。由于淀粉樣物質(zhì)的沉積和浸潤，影像學(xué)上觀察到的室壁肥厚其實(shí)是一種“假性肥厚”。心臟淀粉樣變的心肌肥厚多為對(duì)稱性增厚，與AL-CA患者相比，ATTR-CA患者的心肌肥厚程度更重，左心室質(zhì)量指數(shù)更高，并可出現(xiàn)非對(duì)稱性肥厚，文獻(xiàn)報(bào)道其比例可達(dá)23%。右心室游離壁增厚和雙房增大，并伴有彌漫性瓣膜增厚，是提示心臟淀粉樣變的重要線索。AL-CA主要是由于克隆性漿細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊而形成淀粉樣蛋白，并沉積于組織器官，從而造成組織器官結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙且呈進(jìn)行性進(jìn)展。ATTR-CA是由肝臟產(chǎn)生的前體蛋白甲狀腺素運(yùn)載蛋白（既往被稱為前白蛋白）的解聚及錯(cuò)誤折疊而形成的。在AL-CA中，淀粉樣物質(zhì)已被證明通過激活凋亡途徑和破壞組織結(jié)構(gòu)及功能，對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生直接的“毒性”作用。相反，ATTR-CA的主要損傷機(jī)制與器官中的進(jìn)行性淀粉樣沉積有關(guān)，而與TTR寡聚物的毒性作用不太相關(guān)。上述病理生理機(jī)制的差異性解釋了臨床觀察到的ATTR-CA中射血分?jǐn)?shù)相對(duì)保留的心臟中淀粉樣蛋白負(fù)荷量較大，而AL-CA中淀粉樣蛋白負(fù)荷量較小，收縮功能障礙嚴(yán)重。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌收縮分?jǐn)?shù)是左心室每搏輸出量與左心室質(zhì)量指數(shù)的比值，是診斷心臟淀粉樣變效能最高的傳統(tǒng)心臟超聲參數(shù)。隨著時(shí)間的推移，淀粉樣物質(zhì)在心臟組織沉積和浸潤增加，心肌厚度逐漸增加，心肌質(zhì)量指數(shù)增大，同時(shí)心腔變小、每搏輸出量減少。由于心臟舒張功能減退而心臟舒張末容積有限，因此，每搏輸出量嚴(yán)重依賴心率。

      TTR淀粉樣蛋白不僅沉積于心室，而且也廣泛沉積于左心房心肌間質(zhì)、心內(nèi)膜下和血管周圍。房間隔厚度＞6 mm是診斷心臟淀粉樣變的重要線索，其特異性為100%，但由于經(jīng)胸超聲測(cè)量房間隔厚度存在一定誤差，因此限制了這一指標(biāo)在臨床上的廣泛應(yīng)用。由于蛋白沉積，ATTR-CA患者的左心房僵硬度顯著增加，同時(shí)左心房儲(chǔ)存、管道和收縮三種機(jī)械功能明顯下降，因此，左心房僵硬度可作為ATTR-CA患者預(yù)后的一個(gè)新的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。通過對(duì)左心房功能的全面分析，可識(shí)別具有竇性心律但左心房收縮功能喪失的患者。該類患者存在左心房電-機(jī)械分離，其預(yù)后與房顫患者相當(dāng)，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)亦較高，臨床上需要予以更多關(guān)注。還有研究發(fā)現(xiàn)，ATTR-CA患者右心房各個(gè)時(shí)相的應(yīng)變絕對(duì)值較AL-CA患者更低，右心房功能受損更嚴(yán)重、順應(yīng)性更差。

      左心室應(yīng)變分析或許可用于區(qū)分心臟淀粉樣變和其他原因?qū)е碌男募》屎瘢绺哐獕阂鸬淖笮氖曳屎窕蚍屎裥托募〔?。心臟淀粉樣變患者的左心室縱向整體應(yīng)變呈基底部明顯受損而心尖部長軸接近正常的現(xiàn)象，稱為“心尖保留”，在牛眼圖上表現(xiàn)為“草莓征”，其敏感性92%，特異性82%，并提示預(yù)后不良。 

3.3  心臟磁共振

      心臟磁共振（cardiac magnetic resonance,CMR）是無創(chuàng)評(píng)估心臟功能和心臟組織學(xué)特性的金標(biāo)準(zhǔn)。CMR不僅能夠揭示心臟解剖及結(jié)構(gòu)方面的異常，全面定量評(píng)估心臟的重量指數(shù)、腔室容積、功能、應(yīng)變等，而且還能夠無創(chuàng)評(píng)估心臟的組織學(xué)特征。ATTR-CA患者左心室肥厚的特征與AL-CA患者有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，79%的ATTR-CA患者出現(xiàn)非對(duì)稱性的室間隔肥大（室間隔與對(duì)側(cè)壁之比>1.5），其中55%的患者室間隔呈“S”形，對(duì)稱性向心性左心室肥厚僅出現(xiàn)在18%的ATTR-CA患者中，另有3%的ATTR-CA患者未見左心室肥厚；而AL-CA患者的心肌肥厚多為對(duì)稱性（68%），僅有14%的AL-CA患者出現(xiàn)非對(duì)稱性的室間隔肥厚，另有18%的AL-CA患者未見左心室肥厚。心肌延遲強(qiáng)化（late gardolinium enhancement，LGE）序列是CMR評(píng)估不同類型心肌病的心肌組織學(xué)特征的重要方法。通過注射釓對(duì)比劑并在注射后10~15 min進(jìn)行CMR掃描，觀察心肌延遲強(qiáng)化的發(fā)生、部位和程度等，可以區(qū)分心臟淀粉樣變與其他類型的心肌病變。心臟淀粉樣變的心肌延遲強(qiáng)化具有明顯的特征，主要表現(xiàn)為心內(nèi)膜下彌漫性環(huán)形強(qiáng)化，并不遵循冠狀動(dòng)脈分布區(qū)，嚴(yán)重者可呈現(xiàn)心肌全層LGE。經(jīng)CMR發(fā)現(xiàn)，LGE是AL-CA患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。ATTR-CA患者出現(xiàn)透壁性延遲強(qiáng)化的比例顯著高于AL-CA患者（71% vs. 50%），ATTR-CA患者右心室出現(xiàn)延遲強(qiáng)化的比例也顯著高于AL-CA患者（96% vs. 77%）。

      釓增強(qiáng)技術(shù)用于心臟淀粉樣變的診斷存在一定的局限性，原因有二：一是心臟淀粉樣變患者往往合并腎功能不全，對(duì)于中重度腎功能不全的患者，釓對(duì)比劑的使用會(huì)引起釓在腎臟以及腦組織的沉積，難以排出體外；二是LGE是一個(gè)相對(duì)定量，主觀性較強(qiáng)，對(duì)于彌漫性的LGE，釓增強(qiáng)反而可能判定為正常心肌。

      組織定量成像技術(shù)的出現(xiàn)，為CMR診斷心臟淀粉樣變提供了更加精準(zhǔn)的依據(jù)。目前，CMR反映心肌組織變化的定量參數(shù)主要包括T1 mapping、T2 mapping以及細(xì)胞外間質(zhì)容積分?jǐn)?shù)（extracellular volume，ECV）。ECV是由T1數(shù)值衍生出來的比值，反映心肌的間質(zhì)病變，計(jì)算公式為ECV=（1-紅細(xì)胞比容)×(增強(qiáng)前心肌的T1值-增強(qiáng)后心肌的T1值）/(增強(qiáng)前心腔血池的T1值-增強(qiáng)后心腔血池的T1值）。研究發(fā)現(xiàn)，心臟淀粉樣變患者的初始T1值和ECV值均升高，與其心肌受累程度或病情嚴(yán)重程度、是否存在LGE及其程度相關(guān)，甚至在心肌組織未出現(xiàn)LGE時(shí)，T1及ECV值已經(jīng)出現(xiàn)異常，提示二者是診斷心臟淀粉樣變非常敏感的指標(biāo)。在常規(guī)CMR掃描序列的基礎(chǔ)上使用T1 mapping技術(shù)后，心臟淀粉樣變?cè)\斷的敏感性可由63%上升至100%，特異性由99%上升至100%。心臟淀粉樣變的初始T1值以及ECV值均顯著高于其他類型的心肌病，如肥厚型心肌病、主動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的室間隔肥厚或高血壓引起的左心室肥厚。2019年MARTINEZ-NAHARRO等研究發(fā)現(xiàn)，采用1.5 T的shMOLLI序列掃描，T1＞1 048 ms診斷ATTR的特異性為80%，敏感性為87%，AUC值為0.87；ECV＞0.469診斷的特異性為82%，敏感性為92%，AUC值為0.91，而ATTRm和ATTRwt的T1及ECV值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2020年BAGGIANO等的研究給出了1.5 T的CMR shMOLLI序列診斷心臟淀粉樣變的閾值。研究發(fā)現(xiàn)，初始T1值>1 164 ms診斷心臟淀粉樣變的陽性預(yù)測(cè)值為98%，初始T1值<1 036 ms排除心臟淀粉樣變?cè)\斷的陰性預(yù)測(cè)值為98%；當(dāng)初始T1值為1 036~1 164 ms（診斷中度可能）時(shí)可注射釓對(duì)比劑，并通過計(jì)算ECV值進(jìn)一步協(xié)助診斷。在預(yù)后預(yù)測(cè)方面，初始T1值與ECV這兩個(gè)參數(shù)都與ATTR-CA患者的全因死亡率相關(guān)，但經(jīng)過校正之后，只有ECV仍能獨(dú)立預(yù)測(cè)預(yù)后，提示其診斷價(jià)值和預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值可能更高。

      心臟磁共振組織追蹤（cardiac magnetic resonance tissue tracking,CMR-TT）技術(shù)基于CMR的電影序列對(duì)心動(dòng)周期中心臟的徑向、周向和縱向三個(gè)維度進(jìn)行應(yīng)變分析，以獲取多維的心肌收縮信息，進(jìn)而客觀評(píng)估心肌整體以及任意節(jié)段的運(yùn)動(dòng)和形變程度。利用CMR-TT技術(shù)，亦發(fā)現(xiàn)心臟淀粉樣變患者左心室應(yīng)變的“草莓征”。此外，CMR-TT技術(shù)對(duì)心臟淀粉樣變的分型也有一定價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，盡管ATTR-CA患者較AL-CA患者心肌淀粉樣物質(zhì)沉積更為明顯，但ATTR-CA組的左心室心肌收縮功能要優(yōu)于AL-CA組（表現(xiàn)為前者的左心室心肌整體和局部的長軸應(yīng)變均顯著高于后者）；這提示淀粉樣物質(zhì)沉積的機(jī)械作用和對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性作用與心臟淀粉樣變的不同類型有關(guān)，同時(shí)，間接提示淀粉樣物質(zhì)對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用要大于淀粉樣物質(zhì)沉積的機(jī)械作用。盡管CMR能夠區(qū)分心臟淀粉樣變與其他原因引起的心肌增厚，但對(duì)于ATTR-CA與AL-CA的鑒別仍然處于探索階段。

3.4  骨親和性放射性示蹤劑心臟顯像

      心臟組織中的TTR可與骨顯像的示蹤劑緊密結(jié)合。同位素掃描時(shí)，ATTR-CA患者的心肌攝取率顯著高于對(duì)側(cè)正常組織，而AL-CA患者的心肌不攝取或僅少量攝取示蹤劑。因此，近年來，骨親和性放射性示蹤劑心臟顯像成為ATTR-CA最重要的無創(chuàng)診斷方法，其中，最常用的兩種示蹤劑是99mTc-DPD和 99mTc-PYP。圖像判讀方法包括視覺評(píng)分法（Perugini法）和H/CL半定量法，其中，視覺評(píng)分法是比較心臟與肋骨99mTc-PYP放射性活度的攝取程度，心肌攝取2級(jí)是指心肌攝取等于肋骨攝取，3級(jí)是指心肌攝取大于肋骨攝取，伴有肋骨攝取明顯減低/肋骨無攝取；H/CL半定量法是對(duì)心臟區(qū)域和對(duì)側(cè)肺部區(qū)域的攝取程度分別進(jìn)行量化計(jì)數(shù)，心臟與對(duì)側(cè)肺攝取比值被稱為H/CL值，如1 h圖像H/CL＞1.5或3 h圖像H/CL＞1.3，則判斷圖像陽性。在臨床疑似心臟淀粉樣變的患者中進(jìn)行99mTc-PYP顯像，心肌攝取≥2級(jí)的同時(shí)，血清/尿液免疫固定電泳和血清游離輕鏈檢查結(jié)果陰性，診斷ATTR-CA的特異性和陽性預(yù)測(cè)值均為100%。不僅如此，在心臟超聲或CMR檢查結(jié)果出現(xiàn)異常之前，即ATTR-CA的早期階段，骨親和性放射性示蹤劑心臟顯像就能識(shí)別出99mTc-PYP在心肌組織的異常濃聚，有利于ATTR-CA的早期診斷和治療。

3.5  心肌活檢

      作為ATTR-CA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，心肌活檢是通過采集心肌多個(gè)部位的心肌標(biāo)本，并進(jìn)行剛果紅染色以及偏振光檢查，明確心肌是否存在淀粉樣蛋白的沉積；免疫組化、免疫熒光以及蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析則可用于進(jìn)一步明確淀粉樣蛋白的類型。然而，心肌活檢在操作中存在一定風(fēng)險(xiǎn)，隨著無創(chuàng)影像技術(shù)的發(fā)展，心肌活檢這一有創(chuàng)檢查手段目前開展得較少。但針對(duì)以下情況，仍需要考慮進(jìn)行心肌活檢：① 99mTc-PYP陽性，同時(shí)血清/尿液免疫固定電泳或血清游離輕鏈提示漿細(xì)胞病，也就是說，懷疑患者同時(shí)合并AL-CA和ATTR-CA，需借助心肌活檢明確沉積于心臟的淀粉樣蛋白的類型；② 盡管臨床上高度懷疑ATTR-CA，但99mTc-PYP掃描結(jié)果呈陰性或心肌1級(jí)攝?。虎?無法行99mTc-PYP掃描。目前，ATTR-CA的診斷流程參見《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變?cè)\斷與治療中國專家共識(shí)》。

ATTR-CA的治療研究進(jìn)展

      近年來，隨著對(duì)ATTR-CA發(fā)病機(jī)制的深入研究，已有多款藥物問世或正在進(jìn)行臨床研究，包括TTR四聚體穩(wěn)定劑、減少TTR蛋白合成的藥物以及TTR蛋白清除劑。這些藥物將給ATTR-CA患者的治療帶來新的曙光。

4.1  TTR四聚體穩(wěn)定劑

4.1.1  氯苯唑酸

      氯苯唑酸（tafamidis）是輝瑞公司研發(fā)的一種選擇性TTR四聚體穩(wěn)定劑，其主要作用機(jī)制是可與TTR結(jié)合，穩(wěn)定TTR四聚體結(jié)構(gòu)，減少TTR的解離，從而抑制淀粉樣物質(zhì)的形成和沉積。此前，氯苯唑酸作為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白神經(jīng)病變的治療藥物被使用多年。經(jīng)ATTR-ACT研究證實(shí)，在30個(gè)月的治療期內(nèi)，氯苯唑酸顯著降低了ATTR-CA患者的全因死亡率和心血管相關(guān)住院率，并提高了患者6 min步行距離和生活質(zhì)量。另一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間達(dá)58個(gè)月的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，氯苯唑酸可以降低ATTR-CA患者的死亡率，且與劑量相關(guān)。氯苯唑酸是目前唯一有證據(jù)顯示可改善ATTR-CA患者預(yù)后的藥物。

4.1.2  acoramidis

      acoramidis（AG10）是Bridg eBio Pharma公司研發(fā)的新一代TTR小分子穩(wěn)定劑。它旨在模擬具有保護(hù)作用的TTR T119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構(gòu)象，防止有毒性的淀粉樣蛋白產(chǎn)生。與其他TTR穩(wěn)定劑（如氯苯唑酸、二氟尼柳和托卡朋）相比，AG10表現(xiàn)出更好的親和力和TTR穩(wěn)定性。2021年年底，ATTRibute-CM研究公布的數(shù)據(jù)表明，使用12個(gè)月AG10較安慰劑更能顯著改善堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷總評(píng)分(KCCQ-OS)（P＜0.05），降低心衰生物標(biāo)志物NT-proBNP水平（0.6% vs. 24.3%，P＜0.05），并提升血清TTR水平（38.5% vs. -0.7%,P＜0.01）。盡管該研究在12個(gè)月時(shí)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，然而在第30個(gè)月時(shí)獲得了可喜的結(jié)果。2024年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了ATTRibute-CM研究30個(gè)月時(shí)的擴(kuò)展數(shù)據(jù)，顯示AG10可顯著改善所有臨床終點(diǎn)（包括全因死亡、心血管相關(guān)住院、NT-proBNP水平和6 min步行距離等），且患者耐受性良好。該研究結(jié)果支持AG10可能是一款對(duì)ATTR-CA患者有效且安全的新藥。

4.2  減少TTR蛋白合成的藥物

4.2.1  siRNA藥物

      Onpattro（patisiran）是從事RNAi療法開發(fā)的領(lǐng)軍企業(yè)Alnylam制藥公司研發(fā)的全球首款siRNA藥物。這種脂質(zhì)復(fù)合物注射液已經(jīng)由美國FDA批準(zhǔn)用于ATTR引起的周圍神經(jīng)病變，即轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病（transthyretin amyloid polyneuropathy，ATTR-PN）。patisiran將siRNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，通過輸注治療將藥物直接遞送至肝臟，以減少TTR的產(chǎn)生。2023年APOLLO-B研究公布的數(shù)據(jù)顯示，使用patisiran 18個(gè)月后，ATTR-PN患者心功能（6 min步行距離）、健康狀況、生活質(zhì)量、左心室室壁厚度、NT-proBNP水平以及左心室總體縱向應(yīng)變均較安慰劑組顯著改善。

      Vutrisiran是新一代的siRNA藥物，在美國獲批用于治療ATTR-PN。與patisiran相比，Vutrisiran的代謝穩(wěn)定性高、藥效更強(qiáng)，因此給藥頻率可降為每3個(gè)月1次皮下給藥。在關(guān)于Vutrisiran治療ATTR-PN的Ⅲ期臨床研究即HELIOS-A研究中，Vutrisiran不僅顯示出在降低血清TTR水平方面的非劣效性，而且在減少不良心血管事件方面也顯示出一定的潛力。旨在評(píng)估Vutrisiran對(duì)ATTR-CA患者療效的HELIOS-B Ⅲ期臨床研究結(jié)果也即將公布。

4.2.2  反義寡核苷酸藥物

      Tegsedi是由Ionis Pharmaceuticals公司開發(fā)、靶向TTR的mRNA的反義寡核苷酸藥物，其給藥方式為皮下注射。該藥物通過靶向ATTR的mRNA來減少TTR蛋白的產(chǎn)生，2018年獲批用于治療ATTR-PN。

      Eplontersen是阿斯利康與Ionis Pharmaceuticals公司聯(lián)合開發(fā)的反義寡核苷酸藥物，同樣可用于治療ATTR-PN。Ⅲ期CARDIO-TTRansform研究目前正在進(jìn)行，旨在評(píng)估Eplontersen對(duì)ATTR-CA的療效。

4.2.3  體內(nèi)LNP遞送CRISPR/Cas9 mRNA

      NTLA-2001是一種基于CRISPR/Cas9的基因編輯療法，使用含有Cas9信使RNA的脂質(zhì)納米顆粒和靶向肝臟TTR的單向?qū)NA，通過單次靜脈注射與患者肝細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合以靶向其DNA，使TTR基因失活，從而抑制TTR的生成。NTLA-2001 Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，NTLA-2001整體耐受性良好，可以快速、深度、持久地降低患者的血清TTR水平。目前，美國FDA已批準(zhǔn)Intellia公司就NTLA-2001開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4.3  TTR蛋白清除劑

4.3.1  PRX004

      PRX004是人源化單克隆抗體，其通過抗體介導(dǎo)的吞噬作用，促進(jìn)不溶性淀粉樣蛋白原纖維的清除，并抑制淀粉樣蛋白的形成，而不影響蛋白質(zhì)天然、正常的四聚體形式。Ⅰ期臨床研究顯示，PRX004使用安全且患者的耐受性良好。

4.3.2  NI006

      NI006是重組的新型人抗ATTR抗體，可選擇性地與野生型和變異型TTR的淀粉樣蛋白構(gòu)象結(jié)合，刺激患者自身免疫系統(tǒng)消除心臟淀粉樣纖維。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，ATTR-CA患者接受NI006靜脈注射治療可以減少淀粉樣蛋白在心臟中的沉積，并改善患者左心室功能、心臟生物標(biāo)志物水平和生活質(zhì)量，且NI006的安全性和耐受性良好。對(duì)遺傳型ATTR-PN患者而言，原位肝移植是有效的治療方法之一。TTR主要由肝臟產(chǎn)生，肝移植后將不再合成突變的TTR，從而使大多數(shù)多發(fā)性神經(jīng)病患者的病情進(jìn)展減緩。當(dāng)多發(fā)性神經(jīng)病合并心臟受累時(shí)，可考慮行肝-心臟聯(lián)合移植，但這一方法并不適用于ATTR-CA尤其是ATTRwt-CA患者。

小結(jié)

      ATTR-CA的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療得到了越來越多的關(guān)注。隨著多模態(tài)影像技術(shù)的發(fā)展，ATTR-CA的檢出率不斷提高，越來越多的患者在疾病的更早期得到了確診。而在治療方面，隨著各種小分子藥物的不斷問世，ATTR-CA的治療策略正在從最初的對(duì)癥支持治療發(fā)展為精準(zhǔn)靶向治療。隨著臨床研究結(jié)果的不斷發(fā)布，期待將來有更多的ATTR-CA患者能從藥物治療中獲益。