轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌?。ˋTTR-CM）是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白在心肌間質(zhì)沉積所致，主要表現(xiàn)為心力衰竭和心律失常。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以及既往缺乏治療手段，常被歸類為原因不明的心力衰竭，從而延誤患者診治。隨著研究進(jìn)展，臨床對ATTR-CM認(rèn)識的逐漸深入，這一罕見病也引起更多臨床專家及學(xué)者重視。

為此，本報(bào)特邀廣東省人民醫(yī)院黎勵(lì)文教授，從心衰病因出發(fā)，介紹罕見心肌病變ATTR-CM，并解讀ATTR-CM相關(guān)指南及專家共識，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

黎勵(lì)文教授

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

廣東省人民醫(yī)院、廣東省心血管病研究所心內(nèi)三科行政主任

FACC，F(xiàn)ESC

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)代謝性心血管疾病學(xué)組委員

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)常委

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)心力衰竭學(xué)組委員

國家心血管病專家委員會(huì)心力衰竭專委會(huì)常委

廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭及代謝性心血管疾病專委會(huì)主任委員

心力衰竭是幾乎所有心臟病的嚴(yán)重表現(xiàn)和終末階段，5年病死率超過50%。我國心衰的患病率呈上升趨勢，>65歲以上的人群患病率達(dá)4.51%^[1]。根據(jù)射血分?jǐn)?shù)（LVEF），分為射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF，收縮性心衰）、射血分?jǐn)?shù)輕度降低心衰（HFmrEF）及射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF，舒張性心衰）^[2]，其中，HFpEF的患病率及住院率呈逐年上升趨勢，患者住院日更長，需要更專業(yè)的護(hù)理^[3]。

近年發(fā)現(xiàn)，一些針對HFrEF的經(jīng)典治療藥物在HFpEF治療中收效甚微，提示HFpEF發(fā)病機(jī)制及病理生理可能更為復(fù)雜。隨著對疾病認(rèn)識的不斷深入，HFpEF的潛在病因愈加受到臨床醫(yī)生重視。多部權(quán)威心衰指南均強(qiáng)調(diào)，對于HFpEF尤其應(yīng)進(jìn)行病因追查。一項(xiàng)回顧性研究顯示，28例年齡≥85歲的HFpEF患者尸檢結(jié)果提示心肌間質(zhì)存在淀粉樣物質(zhì)沉積比例高達(dá)85.7%。由此可見，ATTR-CM是HFpEF中不可忽視的潛在病因之一。

ATTR-CM是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）錯(cuò)誤折疊沉積在心肌間質(zhì)所致，最終進(jìn)展為進(jìn)行性心力衰竭^[4]。由于對疾病的認(rèn)識不足，ATTR-CM既往常被誤診為原因不明性心衰或肥厚性心肌病，并且在疾病早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且多系統(tǒng)受累，當(dāng)合并其他疾病時(shí)更易造成延遲診斷和誤診?；颊叽_診時(shí)往往已經(jīng)處于疾病晚期，錯(cuò)過最佳治療時(shí)間。因此，關(guān)注高危人群的篩查，及早確診，對于改善患者的生存尤為重要。

為進(jìn)一步提高ATTR-CM診斷率，美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）、歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）及日本循環(huán)學(xué)會(huì)（JCS）等權(quán)威組織均對ATTR-CM診斷的臨床線索及診療流程進(jìn)行了描述^[6-8]。

近期發(fā)布的《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》^[9]對CM進(jìn)行了著重闡述，強(qiáng)調(diào)了對不明原因心衰患者的病因篩查。其中提到，對于出現(xiàn)左心室肥厚（LVH）伴有疲勞、呼吸困難或水腫的患者，特別是心電圖QRS波低電壓，與超聲心動(dòng)圖心室壁厚度不一致時(shí)，應(yīng)高度懷疑ATTR-CM。

放射性核素骨閃爍掃描術(shù)（焦磷酸锝，⁹⁹Tc^m-PYP）是ATTR-CM的無創(chuàng)性檢查手段，而單克隆輕鏈篩查可以鑒別ATTR-CM與免疫球蛋白輕鏈心臟淀粉樣變（AL-CM）。在血清或尿液中單克隆蛋白陰性的情況下，⁹⁹Tc^m-PYP 2-3級心臟攝取對ATTR-CM具有高度的診斷特異性和陽性預(yù)測價(jià)值。對確診患者還應(yīng)進(jìn)行基因檢測以鑒別遺傳型（ATTRm）及野生型（ATTRwt），指導(dǎo)治療選擇及遺傳咨詢。

《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》ATTR-CM診斷治療流程

2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識》^[10]中，提出了9條ATTR-CM “警示征”，包括：（1）老年心衰（LVEF≥40%），左心室無擴(kuò)大伴原因不明的LVH；（2）超聲心動(dòng)圖示LVH而心電圖無QRS高電壓表現(xiàn)；（3）肌鈣蛋白持續(xù)低水平升高；（4）老年人低壓差，低流速主動(dòng)脈瓣狹窄，伴右心室肥厚；（5）因低血壓（特別是體位性低血壓）不耐受血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和/或β受體阻滯劑；（6）周圍神經(jīng)病變（PN），特別是伴有自主神經(jīng)功能異常（不明原因腹瀉與便秘，體位性低血壓，尿潴留、尿失禁等）；（7）家族性PN；（8）老年人雙側(cè)腕管綜合征和/或腰椎管狹窄；反復(fù)雙眼白內(nèi)障。

對于具有1條及以上特征的患者，應(yīng)考慮CM，特別是ATTR-CM的可能，并進(jìn)入診斷路徑，完善心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟核磁（CMR）及⁹⁹Tc^m-PYP等檢查。

《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識》ATTR-CA診斷路徑

既往，ATTR-CM治療局限于針對心衰的對癥治療。臨床上通常使用利尿劑減輕患者容量負(fù)荷。其他常見用于心衰治療藥物，如血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑和洋地黃等，均未被證實(shí)能改善ATTR-CM患者預(yù)后，甚至可能加重患者低血壓和心律失常。因此，臨床不能除外CM時(shí)，應(yīng)盡量避免使用以上藥物。

除對癥治療外，ATTR-CM更需要進(jìn)行病因治療。目前，ATTR-CM病因治療的機(jī)制分為抑制TTR合成、穩(wěn)定TTR及清除TTR三種。抑制TTR合成藥物分為小干擾RNA和反義寡核苷酸兩類藥物，均通過阻止信使RNA轉(zhuǎn)錄從而減少TTR蛋白生成；穩(wěn)定TTR藥物與TTR結(jié)合后可減少四聚體解離，從而抑制TTR淀粉樣蛋白原纖維形成并在心肌間質(zhì)沉積。多西環(huán)素及?；撬崛パ跄懰幔═UDCA）可以清除組織中已沉積的TTR。

近年，以氯苯唑酸為代表的藥物在ATTR-CM病因治療領(lǐng)域取得了突破進(jìn)展。全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究——ATTR-ACT研究（NCT01994889）^[11]探索了氯苯唑酸治療ATTR-CM的有效性及安全性。該研究共納入441例患者，其中264例患者接受氯苯唑酸80mg或20mg治療，177名患者接受安慰劑治療。研究結(jié)果表明^[11]，30個(gè)月內(nèi)接受氯苯唑酸的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。值得一提的是，在所有亞組分析中，除基線診斷為NYHA III級患者，其余亞組接受氯苯唑酸治療的患者發(fā)生心血管相關(guān)住院率更低。這一研究結(jié)果也進(jìn)一步提示，對于ATTR-CM，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷與治療的重要性。基于ATTR-ACT研究的成功，氯苯唑酸已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）及中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療ATTR-CM。

肝移植或肝-心聯(lián)合移植可以抑制突變的TTR合成，阻止ATTRm患者PN及心臟受累進(jìn)展，但移植的臨床應(yīng)用面臨醫(yī)學(xué)倫理、供體缺乏、疾病晚期無法耐受手術(shù)等諸多限制。TTR抑制劑patisiran及inotersen可以減少ATTRm患者TTR蛋白的產(chǎn)生，改善神經(jīng)功能。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)這兩種藥物用于治療ATTRm-PN，但尚未在國內(nèi)上市。patisiran及inotersen用于治療ATTR-CM的相關(guān)臨床研究（NCT03997383，NCT03702829）正在進(jìn)行中，期待這些研究能夠早日取得陽性結(jié)果，為ATTR-CM患者帶來新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] Circ Heart Fail. 2021 Oct;14(10):e008406.

[2] 中華老年心腦血管病雜志,2016,18(7):766-769.

[3] Circulation. 2012 Jul 3;126(1):65-75.

[4] Nat Rev Cardiol. 2010 Jul;7(7):398-408.

[5] Circulation. 2020, 142(1): E7-E22.

[6] Circulation. 2020 Jul 7;142(1):e7-e22.

[7] Eur J Heart Fail. 2021 Apr;23(4):512-526.

[8] Circ J. 2020 Aug 25;84(9):1610-1671.

[9] Circulation. 2022 May 3;145(18):e876-e894.

[10] 中華心血管病雜志, 2021, 49(4):9.

[11] N Engl J Med. 2018, 379:1007-1016.