作者：劉晨 

單位：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

本文刊于：中華全科醫(yī)師雜志,2023,22(8):777-782

DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20230411-00315

本文編輯：徐靜 

CA過去被認(rèn)為是一種罕見病，缺乏流行病學(xué)調(diào)查資料，因此難以確切地估計(jì)其發(fā)病率和患病率。有文獻(xiàn)報(bào)道在85歲或以上的死者尸檢中，ATTR-CA的患病率約為25%；而AL-CA的發(fā)病率為10~12例/100萬人年，其中54%累及心臟^［3, 4］。AL-CA和ATTRwt-CA好發(fā)于老年男性，其中AL-CA診斷的中位年齡為63歲，最早可于40歲左右確診，男性占50%~64%^{［3，5, 6, 7］}；ATTRwt-CA一般見于大于60歲的患者，診斷中位年齡為70~75歲，又被稱為老年型CA，男性占比達(dá)85%~90%^［8］。而ATTRm-CA年輕時(shí)即可發(fā)病，但其發(fā)展為慢性心力衰竭多在60歲左右^［9］。

ATTRwt-CA確診后中位生存期為3.6~4.8年；Val122Ile-ATTRm-CA（122位點(diǎn)纈氨酸被異亮氨酸替代）為2.6年，其他突變所致的ATTRm-CA為5.8年；AL-CA的中位生存期為1年至超過10年，依賴于患者能否接受有效的治療^{［8，10］}。

二、CA的診斷

（一）疑診CA

CA的癥狀多為非特異性，致使其漏診率高，當(dāng)患者具備以下表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)高度懷疑CA。

1.臨床特征：具有慢性心力衰竭（尤其是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭）的表現(xiàn)，對(duì)降壓或抗心力衰竭藥物不耐受（癥狀性低血壓），肌鈣蛋白持續(xù)輕度升高，有心肌病家族史，或出現(xiàn)巨舌癥、雙側(cè)腕管綜合征、眶周瘀斑或自主神經(jīng)功能障礙。

2.心電圖：胸部導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)類似前間壁心肌梗死的圖形（病理性Q波），但可排除冠心病，或出現(xiàn)QRS低電壓（多見于AL-CA）、寬QRS波（多見于ATTR-CA）、心臟傳導(dǎo)異常（如房室傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)延遲或束支傳導(dǎo)阻滯）、心房顫動(dòng)（房顫）。

3.超聲心動(dòng)圖：存在散在斑點(diǎn)狀增強(qiáng)、無明確病因的左心室壁增厚、嚴(yán)重舒張功能不全、總體縱向應(yīng)變減小且心尖與基底部應(yīng)變比值>2。CA患者常出現(xiàn)雙心室室壁厚度的對(duì)稱性增加（左心室壁厚度>12 mm，且通?！?5 mm），在沒有高血壓的情況下左心室壁厚度>12 mm就應(yīng)疑診CA，值得注意的是，ATTR-CA患者的室間隔厚度比AL-CA患者更厚^［11］。CA患者左心室增厚是由淀粉樣纖維浸潤(rùn)所致，因此當(dāng)心電圖低電壓與彩色超聲心動(dòng)圖提示左心室增厚同時(shí)存在時(shí)，應(yīng)高度懷疑CA可能^［12］。雙心室充盈壓升高及淀粉樣蛋白的直接浸潤(rùn)可導(dǎo)致心房擴(kuò)大，還可導(dǎo)致房間隔增厚、瓣膜增厚及反流^［13］。此外，淀粉樣蛋白沉積不僅會(huì)引起室壁增厚，還會(huì)使心室僵硬從而引起左心室舒張功能障礙，往往可達(dá)2或3級(jí)。左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）在疾病早期多正常，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，收縮功能不全一般發(fā)生在疾病晚期，因此采用LVEF評(píng)價(jià)CA收縮功能下降的敏感度較低，而在CA病程早期總體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）通常已顯示受損。心尖到基底部應(yīng)變比值有助于鑒別CA與其他引起室壁增厚的疾病，當(dāng)其>2時(shí)，即“心尖保留模式”（心尖部應(yīng)變正?；蚪咏?，基底段和中間段減低），此時(shí)高度提示CA。同時(shí)，LVEF保留與GLS減低相分離（以LVEF/GLS比值表示），也是鑒別CA與其他引起左心室增厚疾病的一種可重復(fù)的、準(zhǔn)確的方法^［14］。

4.心臟磁共振成像（CMR）：CA患者CMR釓對(duì)比劑成像的特征性表現(xiàn)為晚期釓對(duì)比劑強(qiáng)化（late gadolinium enhancement，LGE），LGE呈彌漫性，在心內(nèi)膜下且不遵循任何特定的冠狀動(dòng)脈分布，也可表現(xiàn)為從心內(nèi)膜下到透壁的非梗死性LGE圖像，LGE診斷CA的敏感度和特異度均較高^［15］。在多發(fā)性骨髓瘤患者中CMR診斷AL-CA的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值均為100%，特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為80%和81%^［16］。此外，定量成像技術(shù)也可用于輔助診斷CA，包括非對(duì)比（原生）T1映像和直接細(xì)胞外容積（extracellular volume，ECV）分?jǐn)?shù)測(cè)定。CA患者的原生T1時(shí)間明顯延長(zhǎng)、ECV明顯增加。

（二）CA的鑒別診斷

CA在影像學(xué)上多表現(xiàn)為心肌肥厚，應(yīng)與其他可引起心肌肥厚的疾病相鑒別，主要包括高血壓性心臟病及肥厚型心肌病。CA患者超聲心動(dòng)圖上可見心肌呈斑點(diǎn)狀或顆粒狀回聲，且心電圖上不伴肥厚部位的高電壓；高血壓性心臟病患者均有長(zhǎng)期高血壓病史，心肌肥厚呈對(duì)稱性，心電圖可見左心室高電壓；肥厚型心肌病患者常有家族史，肥厚呈非對(duì)稱性，基因檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變。鑒別診斷要點(diǎn)詳見表1(點(diǎn)擊文末“閱讀原文”)。（三）確診CA

1.單克隆蛋白檢測(cè)：血清游離輕鏈κ-λ比值<0.26或>1.65，或血、尿免疫固定電泳檢查發(fā)現(xiàn)單克隆蛋白時(shí)，應(yīng)請(qǐng)血液科醫(yī)師會(huì)診。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)單克隆蛋白并不能排除ATTR-CA，經(jīng)活檢證實(shí)的ATTR-CA患者中，20%~40%伴有意義不明的單克隆球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）^{［15，17］}。

2.心臟放射性核素顯像：若未檢出單克隆蛋白，則應(yīng)進(jìn)行心臟放射性核素顯像檢查。目前常用的放射性核素為⁹⁹Tc^m-焦磷酸鹽（⁹⁹Tc^m-PYP），在半定量分析系統(tǒng)中，應(yīng)使用心肌/肋骨對(duì)比劑攝取率比值進(jìn)行判斷，若心肌攝取率大于或等于肋骨攝取率（2級(jí)以上攝?。瑒t可診斷ATTR-CA；在定量分析系統(tǒng)中，應(yīng)使用心臟攝取率（H）與對(duì)側(cè)肺攝取率（CL）進(jìn)行比較，若H/CL比值≥1.5則可診斷ATTR-CA^［18］。⁹⁹Tc^m-PYP掃描在肋骨骨折、心肌梗死、心臟羥氯喹中毒的患者^［19］，以及AL-CA或其他罕見亞型的CA患者中可能出現(xiàn)假陽(yáng)性^［20］。因此，⁹⁹Tc^m-PYP掃描陽(yáng)性僅在單克隆蛋白陰性的前提下才可診斷ATTR-CA。

3.組織活檢：組織活檢是淀粉樣變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)。組織活檢的指征主要包括，⁹⁹Tc^m-PYP掃描陽(yáng)性和單克隆蛋白檢測(cè)異常同時(shí)存在時(shí)，用以排除AL-CA（同時(shí)患有AL-CA和ATTR-CA者較為罕見，但經(jīng)活檢證實(shí)的AL-CA患者，尤其是年齡較大的患者，有可能同時(shí)發(fā)現(xiàn)有ATTRwt蛋白沉積）；臨床上高度懷疑ATTR-CA，但⁹⁹Tc^m-PYP掃描陰性或不能明確診斷；不具備⁹⁹Tc^m-PYP掃描條件。組織活檢部位主要為明顯受累的器官及易獲取的組織，在診斷陽(yáng)性率方面前者明顯高于后者，激光顯微切割串聯(lián)質(zhì)譜直接觀察到組織中的淀粉樣物質(zhì)或光鏡下組織剛果紅染色陽(yáng)性即意味著存在淀粉樣變，免疫組織化學(xué)檢查可進(jìn)一步區(qū)分淀粉樣蛋白的來源^［1］。對(duì)于AL-CA患者，心內(nèi)膜心肌活檢并非必須，無創(chuàng)的心臟檢查結(jié)合心臟外活檢足以推斷出心臟受累情況。腹部脂肪抽吸是較為安全的活檢形式，脂肪活檢的敏感度在AL-CA患者中為84%，但在ATTRm-CA患者中僅為45%，在ATTRwt-CA患者中則更低，為15%，因此脂肪組織活檢陰性并不能排除CA^{［18，21］}。

4.基因檢測(cè)：診斷為ATTR-CA的患者，應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)，以進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行分型（ATTRm-CA、ATTRwt-CA）。ATTRm-CA患者最為常見的突變是TTR編碼基因第30位點(diǎn)的纈氨酸被甲硫氨酸替代（Val30Met）或122位點(diǎn)纈氨酸被異亮氨酸替代（Val122Ile），屬于常染色體顯性遺傳，因此對(duì)于檢出基因突變的ATTRm-CA的患者，其親屬也應(yīng)進(jìn)行檢查。Val122Ile突變的患者病情發(fā)展較快，需進(jìn)行密切隨訪^［8］。

值得注意的是，CA的診斷和分型與治療方案及預(yù)后密切相關(guān)，因此疑診CA的患者均建議通過上述檢查進(jìn)行診斷與分型。

三、CA的治療

（一）控制心力衰竭

CA患者臨床上通常表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，最常見的癥狀為勞力性呼吸困難，部分患者可能表現(xiàn)為右心衰竭（下肢水腫和腹水等），此類患者主要的治療方案為容量管理，主要的治療藥物為利尿劑。由于其限制型心肌病的特點(diǎn)，容量管理策略較為復(fù)雜，患者經(jīng)常在容量超負(fù)荷的同時(shí)合并有效循環(huán)血量不足。因此，需密切關(guān)注患者的癥狀、血壓、組織間隙水腫情況、肌酐動(dòng)態(tài)變化以及有效循環(huán)血量，進(jìn)行精準(zhǔn)且動(dòng)態(tài)的容量狀態(tài)評(píng)估至關(guān)重要。

對(duì)于LVEF≤40%的CA患者，目前沒有證據(jù)支持使用改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭的藥物（如“新四聯(lián)”治療方案）可改善其預(yù)后。并且，由于CA患者通常血壓水平不高，其對(duì)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）以及β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的耐受性差，也限制了上述藥物在CA患者中的應(yīng)用。此外，β受體阻滯劑還可能加劇部分CA患者的心臟傳導(dǎo)阻滯^［22］。

若患者已進(jìn)展至終末期心力衰竭，可通過心臟機(jī)械支持，如左心輔助裝置等，延長(zhǎng)壽命，或進(jìn)一步考慮心臟移植。由于CA患者左心室腔小并可伴右心室功能障礙，可能導(dǎo)致無法放置左心室輔助裝置^［23］，若患者心臟結(jié)構(gòu)合適且可耐受，在等待心臟移植供體期間可進(jìn)行雙心室人工輔助心臟置入^［24］。若CA患者預(yù)期壽命較長(zhǎng)，且心臟外受累（尤其是胃腸道功能、自主神經(jīng)功能）不嚴(yán)重，或AL-CA患者對(duì)化學(xué)藥物治療（化療）反應(yīng)良好，均可考慮進(jìn)行心臟移植。ATTRm-CA的患者則可考慮進(jìn)行心肝聯(lián)合移植以避免ATTRm再度沉積導(dǎo)致移植后再次出現(xiàn)心肌損傷。

（二）控制心律失常

CA患者，尤其是ATTRwt-CA患者的心房增大和心房的淀粉樣物質(zhì)沉積可導(dǎo)致房性心律失常，最常見的為房顫。CA患者的房顫治療是以節(jié)律控制還是心率控制為主要尚無定論。在藥物方面，胺碘酮可用于CA患者房顫的節(jié)律和心率控制，特別是對(duì)于β受體阻滯劑不耐受的患者。地高辛可與淀粉樣蛋白原纖維結(jié)合，導(dǎo)致地高辛中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，CA患者控制心率時(shí)謹(jǐn)慎使用地高辛。對(duì)于藥物治療效果欠佳的患者，可考慮進(jìn)行心臟電復(fù)律和心導(dǎo)管消融治療^{［25, 26］}。約1/3的CA患者可出現(xiàn)心內(nèi)血栓，且其血栓風(fēng)險(xiǎn)與是否合并房顫及CHA₂DS₂-VASc評(píng)分無關(guān)，抗凝治療可降低CA患者心內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)^{［27, 28, 29］}。因此，對(duì)于CA伴房顫的患者，無論CHA₂DS₂-VASc評(píng)分如何，均應(yīng)進(jìn)行抗凝治療以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前尚缺乏在CA患者中對(duì)比非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物與華法林優(yōu)劣的研究，亦未見左心耳封堵療效的研究，因此CA患者的抗凝治療仍為經(jīng)驗(yàn)性治療，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況尤其是肝腎功能選擇抗凝方案。

由于淀粉樣蛋白浸潤(rùn)可導(dǎo)致傳導(dǎo)阻滯，對(duì)于出現(xiàn)暈厥的CA患者，應(yīng)通過動(dòng)態(tài)心電圖檢查是否存在竇房結(jié)和房室結(jié)功能障礙，必要時(shí)可植入起搏器。值得注意的是，目前證據(jù)表明植入起搏器并未改善CA患者的生存率。此外，長(zhǎng)期右心室起搏可能導(dǎo)致癥狀加重，因此對(duì)心室起搏依賴的CA患者可考慮心臟再同步化治療。植入式心臟除顫器（implantable cardiac defibrillators，ICD）可用于心臟猝死的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防，但對(duì)于CA患者ICD的一級(jí)預(yù)防獲益尚不明確，如果患者預(yù)期生存期大于1年，可考慮植入ICD進(jìn)行心臟猝死的二級(jí)預(yù)防^{［30, 31, 32］}。

（三）AL-CA的特異性治療

AL-CA是一種單克隆漿細(xì)胞疾病，其治療方案類似多發(fā)性骨髓瘤的治療方案，包括化療和免疫療法，旨在通過抑制異常單克隆漿細(xì)胞減少淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，減少器官內(nèi)沉積的淀粉樣蛋白，以避免器官進(jìn)一步損傷。大劑量美法侖聯(lián)合自體干細(xì)胞移植是經(jīng)典的AL-CA治療方案，可緩解癥狀且器官反應(yīng)率高。此外，還可進(jìn)一步采用2~4個(gè)周期的以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療。然而，部分AL-CA患者因心臟和其他器官受累不適合進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，此類患者可采用以硼替佐米為基礎(chǔ)聯(lián)合地塞米松和烷化劑的方案。對(duì)于進(jìn)行上述治療后復(fù)發(fā)或效果不佳的患者，可選擇包括達(dá)雷木單抗（CD38單克隆抗體）或基于免疫調(diào)節(jié)衍生物的方案進(jìn)行治療，相關(guān)的二期臨床試驗(yàn)證明其有效^［33］。目前，僅有證據(jù)支持免疫調(diào)節(jié)衍生物（如來那度胺、泊馬度胺和沙利度胺）對(duì)復(fù)發(fā)的AL-CA患者有效^［33］。需注意，免疫調(diào)節(jié)衍生物具有潛在的心臟和腎臟毒性，因此AL-CA患者通常首選達(dá)雷木單抗^［33］。

（四）ATTR-CA的特異性治療

目前，氯苯唑酸（tafamidis）已批準(zhǔn)上市用于治療ATTR-CA，其是一種TTR穩(wěn)定劑，療效確切。此外，還有一些藥物可緩解病情，如TTR穩(wěn)定劑二氟尼柳（diflunisal）以及TTR生成抑制劑patisiran和inotersen等^［34］。

氯苯唑酸是一種TTR蛋白穩(wěn)定劑，可與TTR甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制TTR分解為單分子淀粉樣物質(zhì)，從而減少TTR淀粉樣蛋白在器官、組織的沉積。三期臨床試驗(yàn)證實(shí)氯苯唑酸可降低ATTR-CA患者的長(zhǎng)期全因死亡率和心血管事件住院率，并可改善患者6 min步行距離和生活質(zhì)量評(píng)分^［34］，且不良反應(yīng)較少^［34］。氯苯唑酸是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局唯一批準(zhǔn)的可用于治療ATTR-CA的藥物。

其他TTR穩(wěn)定劑或TTR生成抑制劑獲益的證據(jù)，目前主要集中在ATTR合并外周神經(jīng)病的治療中。二氟尼柳是一種非甾體類抗炎藥，可在體外穩(wěn)定TTR，臨床試驗(yàn)證實(shí)其可顯著延緩ATTR合并外周神經(jīng)病患者的疾病進(jìn)展^［35］。patisiran是一種小干擾RNA制劑，可通過抑制肝臟中TTR的基因表達(dá)抑制TTR生成，臨床研究發(fā)現(xiàn)其可顯著改善ATTRm合并外周神經(jīng)病患者的癥狀、生活質(zhì)量、活動(dòng)能力評(píng)分，并可降低NT-proBNP水平^［36］。inotersen是一種反義寡核苷酸制劑，也可抑制肝臟TTR生成，臨床研究發(fā)現(xiàn)其可延緩ATTRm合并外周神經(jīng)病的患者的疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量^［37］。

雖然尚無明確證據(jù)支持TTR生成抑制劑對(duì)ATTR-CA患者有心臟獲益，但已有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的亞組分析或小樣本開放標(biāo)簽研究提示其可能具有心臟保護(hù)作用。研究顯示inotersen可改善ATTR-CA患者的左心室壁厚度、6 min步行距離和心臟GLS^［38］，APOLLO研究心室壁肥厚患者的亞組分析提示patisiran可改善患者左心室壁厚度、GLS，延緩NT-proBNP升高。

綜上所述，CA患者早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易被忽視，而錯(cuò)過早期治療的機(jī)會(huì)。對(duì)于疑診CA的患者（尤其是心電圖、超聲心動(dòng)圖有典型表現(xiàn)者），應(yīng)及早進(jìn)行血清游離輕鏈檢測(cè)和血/尿免疫固定電泳檢查，亦可考慮行腹壁脂肪活檢以作出初步判斷。經(jīng)上述檢查排除AL-CA但疑診ATTR-CA的患者，若有條件可進(jìn)行⁹⁹Tc^m-PYP掃描和基因檢測(cè)，若無條件建議及早向上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診。而ATTR-CA的治療則是今后研究的主要方向。