減肥藥再跨界，有效治療睡眠呼吸暫停

楊yxabu5tlg7cm 2024-06-22 發(fā)布于遼寧

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在美國糖尿病學會（ADA）第84屆科學大會上，加州大學圣迭戈分校Atul Malhotra博士報告了3期SURMOUNT-OSA試驗結(jié)果，顯示在中重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）伴肥胖患者中，無論是否使用氣道正壓通氣（PAP），tirzepatide（替爾泊肽）均可顯著改善他們的OSA癥狀。研究結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）同步在線發(fā)表。

“我們擁有了一種治療OSA的潛在新療法，而且可以加入現(xiàn)有療法中。”Malhotra博士指出，“SURMOUNT-OSA試驗結(jié)果并不一定意味著患者可以放棄他們的持續(xù)PAP，我堅信，持續(xù)PAP......仍是治療OSA的一線療法，但這并不能解決與肥胖有關(guān)的心臟代謝并發(fā)癥。同時治療肥胖癥和OSA才是王道。”

NEJM同期刊發(fā)的社論指出：'替爾泊肽對收縮壓的改善遠超單純使用呼吸機治療的效果，這表明替爾泊肽對于尋求降低心血管風險的患者很有吸引力。此外，替爾泊肽對減肥的益處還可以擴大到那些可能從下頜前伸裝置或舌下神經(jīng)刺激等OSA二線治療中獲益的患者。”

作為GLP-1/GIP受體雙激動劑，替爾泊肽已經(jīng)獲批用于治療糖尿病和成人體重管理。

我們在此發(fā)表該社論的中文翻譯。

睡眠呼吸治療進入新時代

Entering a New Era in Sleep-Apnea Treatment

DOI: 10.1056/NEJMe2407117

Sanjay R. Patel

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是全球最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一?；颊咄ǔl(fā)出響亮的鼾聲，影響社交關(guān)系；呼吸困難導致夜間反復醒來、睡眠不佳和白天過度嗜睡，嚴重影響生活質(zhì)量。過度肥胖是OSA最重要的危險因素；在美國，約60%中重度OSA病例與過度肥胖有關(guān)。因此，臨床指南建議將循證減重策略作為OSA綜合管理的一部分。然而，盡管睡眠專家承認目前治療OSA的方法（包括氣道正壓通氣[PAP]）存在局限性，而且近50%的患者在3年內(nèi)會放棄這種療法，但將肥胖管理納入OSA治療方法的工作一直滯后。顯然，有效治療肥胖癥的藥物有望成為OSA的藥物治療方法。

Malhotra等人在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上報告了SURMOUNT-OSA試驗結(jié)果，該試驗評估了GLP-1/GIP受體激動劑替爾泊肽在中重度OSA伴肥胖癥患者中的療效。SURMOUNT-OSA試驗包括兩項關(guān)于替爾泊肽療法的子研究：一項納入正在穩(wěn)定接受持續(xù)正壓通氣（CPAP）治療的患者，另一項納入CPAP治療失敗或無法接受CPAP治療的患者。在為期52周的試驗中，與安慰劑相比，每周接受10~15 mg替爾泊肽治療患者的體重減輕約16%~17%。同時，呼吸暫停-低通氣指數(shù)（AHI）每小時減少了20~24次，相對減少48%~56%。大部分AHI降低在替爾泊肽治療開始20周后即已顯現(xiàn)，此時參與者的替爾泊肽劑量已調(diào)整到合適水平。此外，研究者還觀察到收縮壓有顯著臨床意義的改善，尤其是在未接受CPAP治療的參與者中。替爾泊肽治療的副作用可接受，大多數(shù)為胃腸道反應。

圖1. AHI和體重的變化

試驗1和試驗2的呼吸暫停-低通氣指數(shù)（AHI，一小時睡眠中呼吸暫停和低通氣的次數(shù)）（圖A和B）和體重（圖C和D）從基線到第52周的變化（根據(jù)隨機化后的周數(shù)顯示）。這些變化來自療效估計值的重復測量混合模型分析，沒有對缺失數(shù)據(jù)進行明確估算。此外，圖中還顯示了第 52 周的療效估計值。??條表示95%置信區(qū)間。

由于AHI變化尚未被驗證為臨床相關(guān)終點的替代指標，替爾泊肽能否改善OSA患者的結(jié)局仍不清楚。研究者報告稱，夜間睡眠質(zhì)量和白天嗜睡評估（患者報告結(jié)局測量信息系統(tǒng)[PROMIS]評估）的得分均有明顯改善。然而，在OSA的治療研究中，這些新指標的應用經(jīng)驗有限，初步研究表明，PROMIS兩項工具中，有重要臨床意義的最小差異可能大于所觀察到的替爾泊肽與安慰劑的T評分約3分的差異。研究人員還收集了其他已確定有重要臨床意義的最小差異的患者報告結(jié)局指標，如Epworth嗜睡量表和睡眠功能結(jié)果問卷，但分析結(jié)果尚未報告。SURMOUNT-OSA試驗中的這些額外數(shù)據(jù)對于充分了解臨床獲益程度以及與現(xiàn)有OSA治療方法進行比較非常必要。

替爾泊肽治療對收縮壓改善幅度遠大于單純使用CPAP治療的效果，這表明替爾泊肽對那些尋求降低心血管風險患者很有吸引力。為證實這一方法的有效性，需要對替爾泊肽進行長期試驗，重點關(guān)注主要心血管事件。

在考慮將替爾泊肽納入OSA治療方案時，應關(guān)注治療依從性和醫(yī)療管理中的種族差異問題。CPAP治療的一個主要限制因素是患者依從性不理想。盡管在SURMOUNT-OSA試驗中，患者對替爾泊肽治療的依從性較高，但真實世界證據(jù)表明，近50%患者在開始使用GLP-1受體激動劑治療肥胖癥后會在12個月內(nèi)中斷治療。因此，將替爾泊肽納入OSA的治療方案可能不會降低優(yōu)化治療依從性的長期策略的重要性。此外，糖尿病患者在使用GLP-1受體激動劑方面的種族差異也令人擔憂，在醫(yī)保相關(guān)政策不改變的情況下，將替爾泊肽作為OSA的治療方案只會進一步加劇OSA臨床治療中已經(jīng)存在的差異。

SURMOUNT-OSA試驗初步結(jié)果表明，替爾泊肽作為一種輔助治療方法，對解決OSA患者的肥胖問題非常有價值。通過替爾泊肽治療減輕體重可以擴大OSA二線治療的受益人群，如下頜前伸裝置或舌下神經(jīng)刺激。我們熱切期待SURMOUNT-OSA研究小組進一步分析替爾泊肽對更廣泛人群的患者報告結(jié)局指標的影響，以評估替爾泊肽作為OSA唯一治療方法的潛在效用。如果這些分析結(jié)果令人樂觀，那么大量患者和臨床醫(yī)生將歡迎這一新的治療選擇。

替爾泊肽治療阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖癥

Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity

Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2404881

摘要

背景

阻塞性睡眠呼吸暫停的特點是睡眠時呼吸紊亂，與主要心血管并發(fā)癥有關(guān)；過度肥胖是一個致病風險因素。替爾泊肽可能是一種潛在的治療方法。

方法

我們開展了兩項3期雙盲隨機對照試驗，納入患有中重度阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖癥的成人?；€時未接受氣道正壓通氣（PAP）治療的參與者被納入試驗1，基線時接受PAP治療的參與者被納入試驗2。參與者按1:1的比例分配接受最大耐受劑量的替爾泊肽（10 mg或15 mg）或安慰劑治療52周。主要終點是呼吸暫停-低通氣指數(shù)（AHI，一小時睡眠中呼吸暫停和低通氣的次數(shù)）與基線相比的變化。主要多重對照次要終點包括AHI和體重的變化百分比，以及缺氧負荷、患者報告的睡眠障礙和干擾、高敏C反應蛋白 (hsCRP) 濃度和收縮壓的變化。

結(jié)果

基線時，試驗1和試驗2的平均AHI分別為51.5次/小時和49.5次/小時，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI，體重[kg]除以身高[m]的平方）分別為39.1和38.7。在試驗1中，第52周時，替爾泊肽組的AHI平均變化為?25.3次/小時（95% 置信區(qū)間[CI]，?29.3~?21.2），安慰劑組的AHI平均變化為-5.3次/小時（95% CI，?9.4~?1.1），估計治療差異為?20.0次/小時（95% CI，?25.8~?14.2）（P<0.001）。在試驗2中，第52周時，替爾泊肽組的AHI平均變化為?29.3次/小時（95% CI，?33.2~?25.4），安慰劑組的AHI平均變化為?5.5次/小時（95% CI，?9.9~?1.2），估計治療差異為?23.8次/小時（95% CI，?29.6~?17.9）（P<0.001）。與安慰劑相比，所有預設(shè)關(guān)鍵次要終點的測量結(jié)局均有顯著改善。據(jù)報道，替爾泊肽組最常見的不良事件為胃腸道反應，大多為輕度至中度。

結(jié)論

在中重度阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖癥患者中，替爾泊肽可降低AHI、體重、缺氧負荷、hsCRP濃度和收縮壓，并改善患者報告的睡眠相關(guān)結(jié)局。(由禮來公司資助；SURMOUNT-OSA在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT05412004）。

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