【專題筆談】阻塞性睡眠呼吸暫停精準(zhǔn)治療面臨的挑戰(zhàn)

洞天禪悟 2021-10-31

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作者：王瑋

單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

引用本文: 王瑋. 阻塞性睡眠呼吸暫停精準(zhǔn)治療面臨的挑戰(zhàn) [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2021, 44(10) : 867-869. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210409-00237.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）主要表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷，目前衡量病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)是呼吸暫停低通氣指數(shù)和夜間血氧飽和度。但是，不同的致病因素使得OSA的臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)機(jī)制、預(yù)后等存在異質(zhì)性，僅以上述兩個指標(biāo)不能夠完全表達(dá)OSA的病情；目前OSA的主要治療方法——持續(xù)氣道正壓通氣、口腔矯治器、手術(shù)，也不能覆蓋所有的OSA患者。因此，OSA呼喚精準(zhǔn)治療，而精準(zhǔn)治療的前提是明確OSA亞型，目前缺乏大的亞型數(shù)據(jù)庫成為精準(zhǔn)治療面臨的最大挑戰(zhàn)，本文將就此進(jìn)行探討。

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）主要表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷、呼吸暫停，進(jìn)而引起慢性間歇低氧和睡眠片斷化，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和慢性炎癥，進(jìn)一步可損傷心、腦、腎等多臟器，因而又被稱為全身性疾病。有研究報道，全球約有OSA患者9.36億。目前，衡量OSA病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)主要是呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea and hypopnea index，AHI）和夜間血氧飽和度，根據(jù)這兩個指標(biāo)，OSA被分為輕、中、重度^［^1］。但是，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者白日嗜睡程度、合并癥的出現(xiàn)等并不與AHI和低氧程度匹配，提示僅以這兩個指標(biāo)不能夠完全表達(dá)OSA的病情。

眾所周知，維持上氣道的開放取決于多個因素，包括上氣道的骨性結(jié)構(gòu)、上氣道擴(kuò)張肌的收縮力、上氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)以及睡眠周期的變化，不同的致病因素使得OSA的臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)機(jī)制、預(yù)后等存在異質(zhì)性。OSA的異質(zhì)性主要體現(xiàn)在以下幾方面：（1）高危因素的異質(zhì)性：OSA的發(fā)生與年齡、性別、頜面部解剖結(jié)構(gòu)及體重均相關(guān)。隨著年齡的不斷增加，OSA的發(fā)生率明顯增加；OSA主要發(fā)生于男性，女性絕經(jīng)期后出現(xiàn)OSA的幾率增大；面部的解剖結(jié)構(gòu)如小下頜、下頜后縮等會促進(jìn)OSA的發(fā)生；OSA與肥胖密切相關(guān)，體重指數(shù)（body mass index，BMI）增加呼吸紊亂指數(shù)的風(fēng)險比值比在2.55～5.21，BMI增長10%，OSA患病風(fēng)險可增加約4倍^［^2］。（2）病理生理學(xué)機(jī)制的異質(zhì)性：以PALM模型為例，它本身代表了不同的OSA病理生理學(xué)機(jī)制。其中P是指氣道閉合壓（critical pressure，Pcrit），Pcrit負(fù)值越小，上氣道穩(wěn)定性越低，OSA的發(fā)生率就會明顯增加；A代表覺醒閾值（arousal threshold），覺醒閾值降低會導(dǎo)致頻繁微覺醒，引起短暫的覺醒-通氣反應(yīng)，降低CO₂分壓，造成呼吸暫停事件的循環(huán)出現(xiàn)；L是指環(huán)路增益（loop gain），高環(huán)路增益提示通氣控制不穩(wěn)定，會促進(jìn)OSA的發(fā)生；M代表上氣道擴(kuò)張肌功能（dilator muscle function），當(dāng)其收縮力下降不能抵抗上氣道負(fù)壓時，就會出現(xiàn)上氣道塌陷。上述因素共同參與OSA發(fā)生、發(fā)展，但參與權(quán)重不同^［^3］。（3）臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性：有些OSA患者可以表現(xiàn)為鼾聲響亮、白日嗜睡，有些患者則表現(xiàn)為失眠，還有的患者癥狀輕微卻出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。（4）發(fā)生并發(fā)癥的異質(zhì)性：Vavougios等^［^4］用AHI和19個并發(fā)癥（心血管、代謝性、肝、腎、肺部疾病和腫瘤）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥的發(fā)生率與AHI不匹配。Quan等^［^5］觀察了冠心病、冠心病和糖尿病、腦血管病、腦血管病和糖尿病的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)與腦血管病相比，心血管病在輕度到重度患者均有發(fā)生。這些異質(zhì)性提示OSA應(yīng)存在不同的亞型。另外，目前OSA的主要方治療方法包括持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、口腔矯治器、手術(shù)，以這三種治療方法覆蓋所有的OSA患者顯然不能滿足臨床需求。因此，OSA呼喚精準(zhǔn)治療，但精準(zhǔn)治療的前提是要明確OSA到底應(yīng)該分為哪些亞型，OSA亞型的設(shè)立應(yīng)結(jié)合遺傳因素、病理生理學(xué)變化、生物標(biāo)志物、表型、治療反應(yīng)等制定，但目前尚缺乏大的亞型數(shù)據(jù)庫，不能建立確切的OSA亞型，這成為精準(zhǔn)治療面臨的最大挑戰(zhàn)。

近年來，該領(lǐng)域的學(xué)者們做了很多嘗試，基于表型集束，以預(yù)防、預(yù)后預(yù)測、治療選擇為目標(biāo)進(jìn)行亞型分類應(yīng)該是實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的第一步，例如以改善預(yù)后為目標(biāo)，應(yīng)根據(jù)OSA癥狀群（如白日嗜睡）對出現(xiàn)冠心病的風(fēng)險進(jìn)行患者分層，而不是只依據(jù)AHI或ESS，這樣能夠篩選出CPAP治療有效人群。目前，根據(jù)OSA的發(fā)病年齡、性別、BMI、癥狀、并發(fā)癥、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測特點等因素綜合評判，可將OSA分為以下六種亞型^［^6］：（1）A型：主要發(fā)生于年輕人，多為肥胖者，以男性為主，常表現(xiàn)為嚴(yán)重的OSA，臨床癥狀如打鼾、睡眠呼吸暫停、白日嗜睡等比較典型，易并發(fā)冠心病。由于癥狀典型，A型患者常在早期就被診斷。這一類型的患者應(yīng)用CPAP治療可以獲益，因此首選無創(chuàng)通氣治療。（2）B型：主要見于老年人，多為肥胖男性，雖然臨床癥狀表現(xiàn)輕微，但常為重度OSA，伴有嚴(yán)重的低氧血癥，極易出現(xiàn)合并癥如高血壓、糖尿病、冠心病。B型患者應(yīng)用CPAP治療的成功率最低，主要是治療依從性差，所以治療后患者的Epworth嗜睡評分（ESS）下降不顯著，生活質(zhì)量評分（QOL）改善也不明顯，但患者的乏力和呼吸暫停事件可有所緩解。因此，針對B型患者需要尋找新的治療方法，還要關(guān)注并發(fā)癥的治療。（3）C型：多見于輕度肥胖的中年人，以女性為主，常為中重度OSA，臨床的突出表現(xiàn)是失眠、入睡困難，并發(fā)癥情況介于A、B亞型之間。C型患者CPAP治療的依從性比較低，主要是由于失眠所致，所以需要加用認(rèn)知行為治療來改善失眠。（4）D型：多見于年輕人，以非肥胖男性為主，多表現(xiàn)為上氣道阻塞的癥狀，例如夜間打鼾、呼吸暫停、突然憋醒，而白日嗜睡并不明顯，失眠也比較少見，并發(fā)癥的發(fā)生率是各亞型中最低的。因此，D型患者除了CPAP外，也可以考慮口腔矯治器、藥物治療來穩(wěn)定上氣道。（5）E型：此型患者的特點是BMI高達(dá)33~38 kg/m²，以男性為主，AHI多為66~84次/h，低氧血癥也非常重，整夜睡眠過程中血氧飽和度<90%的時間占總監(jiān)測時間的百分比（T₉₀）可以在20%~45%，容易并發(fā)冠心病。這部分患者主要涉及上氣道塌陷性增加，所以CPAP治療可以獲益。盡管這一亞型與A型均有相似的肥胖和白日嗜睡，但Zinchuk等^［^7］發(fā)現(xiàn)E型患者的冠心病發(fā)病率和死亡風(fēng)險明顯增高，由于缺乏詳細(xì)的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測數(shù)據(jù)和癥狀評估，二者難以直接比較。（6）F型：BMI較低，以重度OSA為主，AHI波動于34~68次/h，相對于同等程度的AHI，F(xiàn)型患者低氧血癥更為顯著而嗜睡不明顯。這些患者的發(fā)病機(jī)制除了咽腔狹窄，常伴有覺醒閾值降低和（或）高環(huán)狀增益，所以CPAP治療的依從性低，治療后病死率和冠心病的發(fā)病率沒有明顯改善，要考慮口腔矯治器、鎮(zhèn)靜催眠藥、氧療等方法。

除了亞型分類之外，現(xiàn)有的治療方法也存在困境，不能滿足精準(zhǔn)治療的需求。所以本團(tuán)隊嘗試尋找、建立新的基于發(fā)病機(jī)制的治療方案。在OSA診治指南中，口腔矯治器僅用于輕中度患者，而且不能精準(zhǔn)設(shè)定矯治的前移距離，需要口腔科醫(yī)生反復(fù)調(diào)節(jié)，也不能立刻評估療效?？紤]到中國OSA患者的頜面部結(jié)構(gòu)與歐美人群不同，本團(tuán)隊與加拿大Laval醫(yī)院合作，做了一些精準(zhǔn)治療的嘗試，將遠(yuǎn)程遙控下頜滴定系統(tǒng)應(yīng)用于夜間監(jiān)測，通過一夜睡眠中的滴定分析，不僅可以篩選出適合口腔矯治器治療的OSA患者，還能夠為每位患者設(shè)計個體化的前移距離。根據(jù)現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗，我們發(fā)現(xiàn)口腔矯治器獲益的中國OSA患者有以下特點：年輕、舌頭較?。瘩R氏評分較低）、存在下頜后縮或小下頜畸形、BMI以及頸圍較低，而且我國重度OSA患者也有應(yīng)用口腔矯治器治療的適應(yīng)癥。另外，上氣道擴(kuò)張肌功能下降促進(jìn)OSA的發(fā)生，所以有學(xué)者探索應(yīng)用舌下神經(jīng)電刺激、頦舌肌電刺激等方式治療OSA，但由于需要植入電極、且不能影響睡眠，所以應(yīng)用受限。有研究者發(fā)現(xiàn)，薩克斯、巴松演奏者很少發(fā)生OSA，可能與平時演奏訓(xùn)練覆蓋了舌肌肌群有關(guān)，因此，舌肌肌群訓(xùn)練成為OSA治療的新方向，但是，傳統(tǒng)的力量訓(xùn)練法會引起肌肉疲勞和損傷^［^8］，如何能達(dá)到訓(xùn)練目的又不損傷上氣道擴(kuò)張肌呢？本團(tuán)隊經(jīng)過動物實驗的嘗試和比較，新建了舌肌肌群功能訓(xùn)練模式（結(jié)果先后在歐洲呼吸學(xué)會和亞太呼吸學(xué)會受邀發(fā)言并獲獎），可以有效增加上氣道擴(kuò)張肌的收縮力又避免了肌肉疲勞，11例OSA患者經(jīng)過1周的舌肌肌群功能訓(xùn)練，AHI從25.8次/h降至13.6次/h，最低血氧飽和度從79%上升至89%，進(jìn)一步將這些患者分層，發(fā)現(xiàn)BMI> 25.6 kg/cm²的患者上氣道肌群訓(xùn)練獲益更為明顯（66.7%比20.0%），雖然尚需大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證，這的確也為OSA的精準(zhǔn)治療提供了新思路。

總之，OSA的精準(zhǔn)治療是未來的發(fā)展方向，除了研發(fā)新的治療方法，臨床亟需建立足夠數(shù)量的數(shù)據(jù)庫，協(xié)助設(shè)立合理、可重復(fù)的分型指標(biāo)，尋找有效的生物學(xué)標(biāo)志物（如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素8），將OSA進(jìn)行合理分型，才能達(dá)到精準(zhǔn)治療的目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)（略）