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利尿劑是心力衰竭（HF）特別是急性失代償性心力衰竭（ADHF）患者容量管理的基石。對(duì)利尿劑的反應(yīng)減低甚至完全失效會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長，病死率和再住院率增加。 DR尚無統(tǒng)一定義，其核心為使用襻利尿劑（loop diuretics，LDs）后水鈉排泄不滿意，影響容量負(fù)荷的調(diào)控。 《心力衰竭患者利尿劑抵抗診斷及管理中國專家共識(shí)》建議，較為精確的DR的定義為在充分使用利尿劑的情況下仍無法消除細(xì)胞外液潴留，即使增加利尿劑劑量，充血狀態(tài)持續(xù)，利鈉及利尿反應(yīng)仍降低或消失。 ① 濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)（FeNa）<0.2%； ② 尿鈉<50 mmol/l； ③ 尿鈉/鉀比率<1.0。 以上述標(biāo)準(zhǔn)作為量化指標(biāo)，這一臨床狀態(tài)稱為DR。 為了早期識(shí)別DR并及時(shí)處理，《心力衰竭患者利尿劑抵抗診斷及管理中國專家共識(shí)》認(rèn)為可采用以較低利尿劑劑量為標(biāo)準(zhǔn)的定義，即靜脈呋塞米劑量達(dá)到80 mg（或其他等效劑量）/d，仍不能有效緩解充血癥狀和體征，可認(rèn)為存在DR（圖 1）。
襻利尿劑主要作用于髓襻升支粗段，抑制NaCl的重吸收及腎臟的濃縮功能，產(chǎn)生強(qiáng)效利尿作用，是臨床減輕容量負(fù)荷的首選藥物，主要包括呋塞米、托拉塞米和布美他尼。 DR的主要機(jī)制中的腎性因素，也發(fā)生在襻前、襻中及襻后等部位，故DR有時(shí)也被稱為襻利尿劑抵抗。針對(duì)不同的機(jī)制，可從給藥途徑調(diào)整、藥物劑量增加及襻利尿劑改換、聯(lián)合其他類型利尿劑等方面進(jìn)行優(yōu)化。 （1）給藥途徑調(diào)整 首先從口服給藥方式調(diào)整為靜脈給藥，可加快襻利尿劑的吸收，從而快速發(fā)揮作用。如DR仍未改善，可進(jìn)一步調(diào)整為持續(xù)靜脈滴注或靜脈注射聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注，以避免因利尿劑濃度下降引起的鈉水重吸收。 （2）用藥劑量調(diào)整 調(diào)整藥物劑量時(shí)，推薦最初靜脈襻利尿劑劑量為平時(shí)每日劑量的1.0~2.5倍，且應(yīng)在調(diào)整劑量后采用點(diǎn)尿鈉和（或）尿量策略評(píng)估利尿劑反應(yīng)，有效的利尿劑反應(yīng)為調(diào)整劑量后2 h點(diǎn)尿鈉含量>50~70 mmol/L和（或）前6h內(nèi)尿量>100~150 ml/h，如未達(dá)以上目標(biāo)，則應(yīng)進(jìn)一步加倍劑量，并重新評(píng)估利尿劑反應(yīng)。相較于尿量測量，點(diǎn)尿鈉可更準(zhǔn)確預(yù)測患者對(duì)靜脈襻利尿劑的短期反應(yīng)，有助于及時(shí)調(diào)整治療。一旦達(dá)到點(diǎn)尿鈉或尿量的目標(biāo)，應(yīng)保持當(dāng)前劑量直至患者的充血狀態(tài)緩解，之后應(yīng)盡快轉(zhuǎn)換為口服治療并以最低有效劑量維持。 （3）襻利尿劑更換 由于利尿劑反應(yīng)存在異質(zhì)性，可更換不同的襻利尿劑進(jìn)行優(yōu)化。 呋塞米是最常用的襟利尿劑，半衰期是1.5~3h，但其口服生物利用度波動(dòng)大（10%~90%），個(gè)體間藥物反應(yīng)差異較大。 托拉塞米的利尿效果是呋塞米的2~4倍，且半衰期較長（3~6 h），口服生物利用度即可達(dá)到80%~100%，因此和靜脈給藥療效幾乎相同，較少出現(xiàn)DR現(xiàn)象。 布美他尼半衰期1~1.5 h，口服生物利用度高達(dá)80%~100%，當(dāng)呋塞米效果不佳時(shí)，可改換為布美他尼。
盡管襻利尿劑可顯著減輕血管內(nèi)容量從而緩解充血，但其導(dǎo)致的電解質(zhì)丟失也可降低血漿滲透壓而阻礙組織間液向血液中轉(zhuǎn)移，并且可激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）。因此，在充分優(yōu)化利尿劑治療的基礎(chǔ)上，如DR仍未有效改善，應(yīng)考慮聯(lián)合不同作用機(jī)制的利尿劑進(jìn)行治療。 （1）聯(lián)合傳統(tǒng)利尿劑 ① 噻嗪類利尿劑 噻嗪類利尿劑主要作用機(jī)制為阻斷遠(yuǎn)曲小管起始段NaCl共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制NaCl的重吸收從而發(fā)揮利尿作用。 ② 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑主要作用機(jī)制為抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞鈉離子重吸收和鉀離子排泄，從而發(fā)揮利尿作用。同時(shí)其對(duì)醛固酮的直接抑制和保鉀作用，可抵消部分襻利尿劑的排鉀效應(yīng)。 ③ 阿米洛利 阿米洛利主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管中的上皮鈉通道抑制鈉重吸收，從而發(fā)揮利尿作用。 （2）聯(lián)合新作用靶點(diǎn)利尿劑 ① 托伐普坦 血管升壓素受體V2受體拮抗劑的代表藥物為托伐普坦，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》推薦其可用于襻利尿劑等其他利尿劑治效果不理想的HF引起的體液潴留。 托伐普坦傳統(tǒng)利尿劑的作用部位和機(jī)制不同，其與腎臟集管部位的血管升壓素V2受體結(jié)合，阻斷血管升壓素介導(dǎo)的水重吸收，提高自由水的清除和尿液排泄。托伐普坦排水不依賴排鈉，又被稱為排水利尿劑。 ② 乙酰唑胺 乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制劑，能夠抑制腎小管上皮細(xì)胞中的碳酸酐酶活性，導(dǎo)致碳酸氫根、鈉離子的重吸收減少，增強(qiáng)襻利尿劑的作用，中和其他利尿劑引起的堿中毒。此外，乙酰唑胺具有舒張腎臟血管作用，保護(hù)腎單位免受缺血再灌注損傷。 （3）聯(lián)合其他輔助藥物 在優(yōu)化利尿劑治療后，如患者仍存在呼吸困難、外周水腫等充血癥狀，可以考慮聯(lián)合其他非利尿劑藥物，以輔助減輕充血。 ① 重組人利鈉肽 重組人利鈉肽具有擴(kuò)張動(dòng)靜脈、降低前后負(fù)荷、增加心排血量的作用，同時(shí)具有排鈉、利尿并抑制RAS的作用。 ② 多巴胺 多巴胺是一種內(nèi)源性兒茶酚胺，小劑量多巴胺（<3 μg/kg/min）可激活多巴胺受體，擴(kuò)張腎動(dòng)脈，改善腎臟血流，從而發(fā)揮利尿作用。 ③ 鈣離子增敏劑 鈣離子增敏劑左西孟旦能夠抑制腎小管髓襻厚壁段對(duì)氯化鈉的重吸收。 ④ 其他用藥 白蛋白、血漿等血液制品可通過提高血漿膠體滲透壓，促進(jìn)組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而有效增強(qiáng)后續(xù)利尿劑的作用，改善 DR。 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白2抑制劑（SGLT2抑制劑）作用于近曲腎小管的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，減少鈉及葡萄糖的吸收，發(fā)揮利鈉、利尿作用。此外，由于SGLT2抑制劑主要清除過多的組織間液，因此可在不減少有效循環(huán)血量的情況下更好地減輕充血。 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）可阻斷腦啡肽酶，減少利鈉肽系統(tǒng)的降解從而升高利鈉肽水平，進(jìn)而發(fā)揮利鈉和利尿作用。
口服呋塞米80 mg=靜脈呋塞米40 mg=口服/靜脈注射托拉塞米20 mg=口服/靜脈注射布美他尼1 mg 今日循環(huán)整理自《心力衰竭患者利尿劑抵抗診斷及管理中國專家共識(shí)》 |
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