朱丁季 劉長(zhǎng)華 許頂立

中華心血管病雜志2015年3期

心力衰竭(心衰)因其高發(fā)病率、高病死率和高治療費(fèi)用而逐漸成為全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)2002年心血管健康多中心合作研究結(jié)果顯示心衰患病率為0.9%，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，心衰患病率顯著上升^[1]。

當(dāng)前改善心衰患者預(yù)后的治療主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等藥物治療，以及植入相關(guān)設(shè)備進(jìn)行治療^[2]。

然而，利尿劑從20世紀(jì)40年代開(kāi)始應(yīng)用于心衰的治療，至今仍然是急、慢性心衰治療中改善癥狀的基石，是心衰治療中唯一能控制液體潴留的藥物。在眾多控制液體潴留的藥物中又以襻利尿劑為首選，其臨床應(yīng)用使多數(shù)患者肺水腫和外周水腫的癥狀和體征得以在短時(shí)間內(nèi)明顯改善^[2,3]。

目前，根據(jù)患者每日的體質(zhì)量變化、醫(yī)患之間密切隨訪(fǎng)溝通和(或)監(jiān)測(cè)生物學(xué)指標(biāo)(如尿量、氧飽和度等)來(lái)靈活調(diào)整利尿劑的給藥是心衰治療的一個(gè)重大進(jìn)展^[4,5]。然而，預(yù)防液體潴留的發(fā)生仍然是任重道遠(yuǎn)，尤其是利尿劑抵抗更是治療心衰患者液體潴留的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此，臨床上改善液體潴留的各種治療方案仍然以減少利尿劑抵抗為主。

急、慢性心衰患者應(yīng)用利尿劑治療時(shí)，盡管利尿劑劑量遞增，但仍無(wú)法充分控制水鈉潴留的現(xiàn)象被稱(chēng)為利尿劑抵抗。利尿劑抵抗常出現(xiàn)在有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的急性失代償性心衰(ADHF)患者中。心衰患者利尿劑抵抗的機(jī)制多種多樣，因此治療方案也需有相應(yīng)的變化。

一、利尿劑抵抗的可能原因

1．利鈉反應(yīng)減弱或消失：

多因長(zhǎng)期使用利尿劑導(dǎo)致容量降低，腎血流減少，腎功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)送利尿藥物的能力受損及小腸低灌注、腸管水腫導(dǎo)致藥物吸收障礙，同時(shí)通過(guò)自適應(yīng)上皮肥大和機(jī)能亢進(jìn)增強(qiáng)遠(yuǎn)端腎單位的溶質(zhì)重吸收增強(qiáng)所致。

2．低鈉血癥：

心衰患者多因長(zhǎng)期利尿，或飲水過(guò)多導(dǎo)致低鈉血癥，可引起遠(yuǎn)曲小管鈉鹽轉(zhuǎn)運(yùn)減弱或繼發(fā)性高醛固酮血癥，后者可出現(xiàn)明顯的鈉潴留癥狀。因此低鈉血癥的患者通常伴有利尿劑抵抗。

3．低蛋白血癥：

隨著病情進(jìn)展，心衰患者常同時(shí)出現(xiàn)肝臟的缺血性和淤血性損害，進(jìn)而引起肝臟合成蛋白的能力下降。同時(shí)可因?yàn)槟c道淤血導(dǎo)致腸道吸收或攝入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足。而襻利尿劑在體內(nèi)需同白蛋白結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。因此，心衰患者發(fā)生低蛋白血癥時(shí)即便給予足量利尿劑，其利尿效果也會(huì)減弱。

4．利尿后鈉潴留或'反跳(rebound)'：

當(dāng)腎小管液中襻利尿劑藥物濃度低于治療水平，會(huì)出現(xiàn)利尿后鈉潴留或'反跳'。襻利尿劑給藥的次數(shù)不合適可能導(dǎo)致大量利尿后的鈉潴留，尤其未限制飲食中鈉攝入的患者更常見(jiàn)。如果患者鈉攝入量高，利尿后鈉潴留作用就抵消了襻利尿劑利尿作用，從而導(dǎo)致利尿劑抵抗。

5．腎功能受損：

襻利尿劑可通過(guò)腎臟的自身調(diào)節(jié)機(jī)制––管球反饋，導(dǎo)致腎功能下降。腎小球致密斑可以感受到腎單位遠(yuǎn)端腎小管鈉排出量的增加，繼而引起腎入球小動(dòng)脈收縮，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，最終導(dǎo)致排鈉量減少。

6．非甾體類(lèi)抗炎藥：

前列腺素具有擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈、增加腎血流量、促進(jìn)水鈉排泄的重要作用?；颊叱Ｒ?yàn)榛A(chǔ)心臟病需服用非甾體類(lèi)抗炎藥如阿司匹林，而其可抑制前列腺素的合成，減少腎臟血流，降低利尿劑在腎小管中的濃度，進(jìn)而抑制利尿效應(yīng)^[6]。

7．高鹽飲食：

心衰患者高鈉飲食可導(dǎo)致大量鈉鹽在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高鈉飲食，在給予呋塞米(靜脈或口服)6～24 h后鈉鹽的重吸收也會(huì)顯著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。

8．'閾藥物(thresholddrugs)'：

研究認(rèn)為襻利尿劑是'閾藥物'，襻利尿劑只有超過(guò)'閾劑量'水平時(shí)才能達(dá)到治療效果。而心衰患者'閾劑量'水平明顯較健康人群高，藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)發(fā)生改變，而且在尿中的峰濃度降低及達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，使利尿閾值升高和利尿效應(yīng)下降，進(jìn)而導(dǎo)致利尿劑抵抗。

9．'制動(dòng)現(xiàn)象(brakingphenomenon)'：

指初始使用足量利尿劑即出現(xiàn)反應(yīng)性下降。這與利尿劑激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)，減少腎臟血流，引起遠(yuǎn)曲小管和近曲小管對(duì)鈉的重吸收增加有關(guān)。

二、利尿劑抵抗的防治策略

利尿劑雖然在液體潴留的治療中起著重要的作用，但不能作為單一用藥^[7]。確認(rèn)利尿劑抵抗之前，必須全面治療心衰，包括聯(lián)用ACEI或ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑；調(diào)整飲食中鈉和水的攝入量；避免應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥；急性失代償狀態(tài)時(shí)，應(yīng)用正性肌力藥物增強(qiáng)心肌收縮等。對(duì)于充分抗心衰治療后仍出現(xiàn)的利尿劑抵抗可嘗試以下措施。

1．增加利尿劑劑量：

心衰患者襻利尿劑的藥物效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)都發(fā)生變化，且常伴有腎功損害，腎臟血流量減少和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體作用減弱，均可影響呋塞米分泌，此時(shí)增加襻利尿劑劑量是很好的治療方法。因此，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加襻利尿劑劑量。

2．改變利尿劑應(yīng)用方式：

對(duì)于口服利尿劑患者，靜脈推注襻利尿劑后持續(xù)靜脈內(nèi)給藥或1日內(nèi)多次靜脈推注是糾正利尿劑抵抗的有效方法。如呋塞米靜脈注射40 mg，繼以持續(xù)靜脈滴注(10～40 mg/h)。一般認(rèn)為，由于襻利尿劑作用時(shí)間短，間歇性給藥會(huì)導(dǎo)致治療期間鈉潴留反彈，從而進(jìn)一步促進(jìn)利尿劑抵抗的發(fā)生，持續(xù)泵入可在腎小管作用位點(diǎn)持續(xù)保持有效濃度的利尿劑，增強(qiáng)利尿效果，并可減少在給予一次大劑量后血藥濃度過(guò)快下降和低血壓的可能性。

3．聯(lián)合應(yīng)用利尿劑：

臨床常用治療方案是聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿劑(氫氯噻嗪等)，在遠(yuǎn)端小管阻斷鈉的重吸收，可防止襻后利尿?qū)е碌拟c重吸收。需要注意的是，該方案雖然可有效克服利尿劑抵抗，但常引起嚴(yán)重血容量不足或電解質(zhì)紊亂，增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)體液狀態(tài)和電解質(zhì)。

4．使用醛固酮受體拮抗劑：

襻利尿劑可激活RAAS，加劇繼發(fā)性醛固酮增多癥。而大劑量醛固酮受體拮抗劑抑制潴鈉可增強(qiáng)利尿，兩者聯(lián)用?？扇〉煤芎玫男ЧＳ捎谶@種方法的安全性數(shù)據(jù)有限，使用需非常謹(jǐn)慎，并密切監(jiān)測(cè)容量狀態(tài)和電解質(zhì)，避免高血鉀。

5．更換襻利尿劑：

托拉塞米是一種磺酰脲吡啶類(lèi)利尿劑，其作用機(jī)制和作用部位和呋塞米相似，但排鈉利尿作用較呋塞米強(qiáng)，口服吸收迅速，生物利用度達(dá)到80%～90%，該藥有80%通過(guò)肝臟代謝，所以腎功能衰竭時(shí)該藥半衰期變化很小，并且托拉塞米有一定內(nèi)源性抗醛固酮作用，因而長(zhǎng)期應(yīng)用造成低鉀血癥少而輕。此外也可選用布美他尼。

6．改用或聯(lián)用托伐普坦(tolvaptan)：

常規(guī)利尿劑會(huì)激活神經(jīng)內(nèi)分泌激素并進(jìn)一步刺激血管加壓素的不適當(dāng)釋放，引起更多的游離水潴留和滲透壓下降，所以對(duì)于失代償性心衰患者低鈉血癥的治療比較困難。而托伐普坦是一種新型加壓素V2受體拮抗劑，藥理研究顯示具有利尿作用并且不伴有明顯電解質(zhì)喪失。

因此，托伐普坦合用常規(guī)利尿劑是治療低鈉血癥、緩解體液潴留的有效方法，并可減少常規(guī)利尿劑的用量和不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)證明了其安全有效性，推薦用于心衰患者常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或腎功能損害傾向的患者，可顯著增加尿量、改善充血相關(guān)癥狀^[2]。

7．糾正低血容量：

長(zhǎng)期襻利尿劑治療可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥、低血容量。此時(shí)應(yīng)注意糾正，尤其是注意糾正低血容量。臨床一線(xiàn)醫(yī)生往往關(guān)注尿量而忽視血容量，有效循環(huán)血量不足可導(dǎo)致利尿效果下降，此時(shí)強(qiáng)化利尿則會(huì)進(jìn)一步加重腎臟損害。因此，對(duì)于有效循環(huán)血量不足的心衰患者適當(dāng)擴(kuò)容(如靜脈補(bǔ)充白蛋白聯(lián)合使用利尿劑)可改善利尿藥的療效和患者整體狀況。

8．糾正低鈉血癥：

傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，限鈉是控制水鈉潴留的關(guān)鍵措施，但重度心衰患者過(guò)度限鈉有可能進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)并導(dǎo)致腎臟功能性水鈉排泄障礙，稱(chēng)之為'心腎綜合征'。

對(duì)于頑固性心衰患者，尤其是伴有低鈉血癥的患者，必要的高張鹽水可能有重要的治療意義。然而，鑒于急性失代償性心衰患者機(jī)體總鈉量過(guò)多，使用這種抑制機(jī)體不良反應(yīng)和促進(jìn)利尿療效的治療方案還需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。目前認(rèn)為加壓素V2受體拮抗劑是治療低鈉血癥的首選用藥。

9．聯(lián)合應(yīng)用多巴胺：

早期研究表明小劑量多巴胺可增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量。因此，既往的心血管疾病防治指南建議患者出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)可給予小劑量多巴胺。但剛公布的急性心衰腎臟優(yōu)化治療評(píng)估(ROSE–AHF)研究顯示，對(duì)急性失代償性心衰伴有腎功能不全的患者，小劑量多巴胺與襻利尿劑聯(lián)合用藥并未能顯著增加尿量和改善腎功能。所以，聯(lián)合利尿劑和小劑量的多巴胺究竟能否改善液體潴留和腎功能仍有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

10．超濾：

近來(lái)外周靜脈–靜脈超濾成為利尿劑抵抗心衰患者替代襻利尿劑治療ADHF的有效方法，可快速地清除更多的容量負(fù)荷和鈉鹽，減少水鈉潴留，使患者能盡快出院和減少再住院次數(shù)。

有研究顯示(UNLOAD Trial)只要患者符合急性心衰伴高血容量，血肌酐≥1.5 mg/dl或口服呋塞米80 mg無(wú)效兩個(gè)條件，在住院后12 h內(nèi)、應(yīng)用靜脈利尿劑前開(kāi)始血液凈化治療，即能安全有效地減輕患者高容量負(fù)荷，縮短患者平均住院天數(shù)及減少再住院率^[8]。

RAPID–CHF臨床試驗(yàn)^[9]也觀(guān)察到了類(lèi)似結(jié)果，24 h凈超濾清除量(4 650 ml)與常規(guī)治療清除量(2 838 ml)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.001)，且48 h內(nèi)超濾呼吸困難和心衰癥狀明顯改善。但超濾能否改善心腎綜合征患者的腎功能和生存率，目前尚無(wú)定論。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的超濾技術(shù)治療急性失代償性心衰和心腎綜合征患者的有效性研究(CARRESS–HF)，將ADHF、WRF和持續(xù)超負(fù)荷的患者隨機(jī)分為超濾組和階梯藥物治療組，結(jié)果顯示主要終點(diǎn)(96 h后血清肌酐的變化)和次要終點(diǎn)(體質(zhì)量變化)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CARRESS–HF研究表明超濾對(duì)急性心腎綜合征患者治療并不優(yōu)于階梯藥物治療^[10]。

而且必須注意的是，超濾時(shí)血管內(nèi)血容量的移除率不能超過(guò)毛細(xì)血管再充盈率，因?yàn)檫@可能進(jìn)一步激活RAAS、導(dǎo)致低血壓和腎損傷。無(wú)論是住院或門(mén)診患者，反復(fù)超濾的獲益并不明確。對(duì)于靜脈通路不佳、血液高凝狀態(tài)、低血壓、晚期腎疾病、心原性休克和那些需要正性肌力藥物維持的患者，一般不適用于超濾治療。因此，目前指南推薦超濾治療僅用于對(duì)初始藥物治療無(wú)反應(yīng)的患者。

綜上所述，隨著研究的進(jìn)展和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，對(duì)于心衰患者液體潴留的治療和利尿劑抵抗的應(yīng)對(duì)已經(jīng)有頗多的措施，但這些手段能否真正改善預(yù)后，使患者最終獲益仍有許多問(wèn)題值得進(jìn)一步探討。