| 心腎綜合征患者大量使用袢利尿劑可導(dǎo)致袢利尿劑抵抗，即對(duì)袢利尿劑反應(yīng)性下降。其發(fā)生機(jī)制為腎臟灌注減少、腎臟結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)激素過度激活、管一球反饋反應(yīng)異常、利尿后鈉潴留、低蛋白血癥等。 袢利尿劑抵抗的處理原則是避免過度利尿，連續(xù)恒量靜脈輸注袢利尿劑，聯(lián)用增加腎血流藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑，積極糾正低蛋白血癥，不同靶點(diǎn)利尿藥聯(lián)合使用，應(yīng)用新型利尿劑，以及血液凈化治療等。 心腎綜合征 (cardio-renal syndrome，CRS) 是指心臟和腎臟中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征。美國成人心力衰竭（心衰）診斷與治療指南 2009 修訂版指出：利尿劑的合理應(yīng)用是成功治療心衰的基礎(chǔ)，利尿劑比其他治療心衰的藥物能更迅速地改善癥狀，在幾小時(shí)或幾天內(nèi)減輕肺水腫和外周水腫。 合并慢性腎功能不全的充血性心衰患者容量負(fù)荷過重，利尿劑是唯一能夠充分有效控制其液體潴留的藥物，在標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少。袢利尿劑主要作用于腎髓袢升支髓質(zhì)部的 Na -K -Cl - 共轉(zhuǎn)運(yùn)體，半衰期較短，為高效利尿劑，對(duì)于 CRS 患者，袢利尿劑常作為首選用藥之一。 而心衰越嚴(yán)重或基礎(chǔ)腎功能越差，對(duì)袢利尿劑反應(yīng)性會(huì)越下降，大劑量使用袢利尿劑往往是疾病加重的標(biāo)志。本文主要針對(duì) CRS 治療中袢利尿劑抵抗問題進(jìn)行簡要綜述。 1 袢利尿劑抵抗的定義 袢利尿劑抵抗一般指在使用足量袢利尿劑的情況下，心衰患者體內(nèi)水鈉潴留的狀態(tài)未得到改善而不能達(dá)到鈉、水?dāng)z入和排泄平衡的狀態(tài)。Kittleson 等定義袢利尿劑抵抗為慢性心衰患者口服利尿劑的治療需求量為呋塞米 > 80 mg/d，托拉塞米 >40 mg/d，布美他尼 >2 mg/d。 2 袢利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制 袢利尿劑抵抗是多種因素共同作用的結(jié)果，可簡單概括為以下幾方面。 2.1 腎臟灌注減少 利尿劑的作用有賴于充分的腎血流量，只有維持腎灌注，才能使利尿劑充分發(fā)揮其利尿作用。腎灌注壓不僅依賴于動(dòng)脈壓，而且依賴于跨腎灌注壓。心衰時(shí)，肺動(dòng)脈高壓、右心室功能不全及三尖瓣反流可致腎靜脈壓極度升高，從而顯著降低腎灌注壓。部分心衰患者因每搏量下降或擴(kuò)血管治療致低血壓，也導(dǎo)致腎臟灌注不足，從而減弱利尿劑作用。 2.2 腎臟結(jié)構(gòu)改變 長期應(yīng)用利尿劑可引起腎臟結(jié)構(gòu)的改變，例如遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大，這是由于袢利尿劑抑制鈉重吸收，導(dǎo)致大量鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管并刺激遠(yuǎn)曲小管及集合小管上皮細(xì)胞鈉攝人增加，引起細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化，相應(yīng)增加腎臟溶質(zhì)重吸收，使利尿劑的利尿效果鈍化。 腎小球?yàn)V過率 (GFR) 下降，引發(fā)腎缺氧、炎癥，釋出細(xì)胞因子，造成進(jìn)行性腎結(jié)構(gòu)及功能損害，進(jìn)一步使利尿效果鈍化。 2.3 神經(jīng)激素過度激活 腎臟灌注減少可導(dǎo)致腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng) (RAAS) 激活及交感神經(jīng)系統(tǒng) (SNS) 過度活躍，血管加壓素及抗利尿激素激活，抑制自由水排出，使腎小球?yàn)V過的鈉離子減少，髓袢的鈉離子濃度減低，從而使利尿作用減弱。同時(shí)周圍及腎內(nèi)血管收縮，腎血流減少，導(dǎo)致腎臟灌注減少和對(duì)腎小管分泌的競爭性抑制作用，減弱利尿作用。 2.4 管 - 球反饋反應(yīng)異常 管 - 球反饋是腎血流量和 GFR 自身調(diào)節(jié)的重要機(jī)制之一，即當(dāng)腎小管液中的溶質(zhì)濃度改變時(shí)，其信號(hào)通過致密斑和腎小球旁器感受、放大和傳遞，從而改變腎小球的灌流和 GFR，達(dá)到新的管 - 球平衡。心衰患者腺苷水平升高，使人球小動(dòng)脈收縮，增加近曲小管或遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉的重吸收，導(dǎo)致水、鈉潴留，并降低 GFR，從而減弱利尿作用。 2.5 利尿后鈉潴留 利尿劑必須達(dá)到利尿閾值量才可發(fā)生利尿反應(yīng)，未達(dá)到閾值時(shí)并不具有排鈉作用。當(dāng)小管液內(nèi)呋塞米濃度低于利尿閾值約 6h 后，腎小管各段將會(huì)出現(xiàn)代償性鈉重吸收增加，阻礙液體排出，利尿后鈉潴留作用抵消了袢利尿劑的利尿作用，從而導(dǎo)致袢利尿劑抵抗。 2.6 低白蛋白血癥 CRS 患者易出現(xiàn)低白蛋白血癥，使利尿劑分布到血管外間隙，導(dǎo)致血中利尿劑濃度下降，利尿作用會(huì)相應(yīng)減弱，從而出現(xiàn)袢利尿劑抵抗。 2.7 口服利尿劑吸收延遲 嚴(yán)重慢性心衰患者由于腸內(nèi)灌注減少、腸動(dòng)力下降、腸系膜水腫，可使口服藥物在腸內(nèi)吸收延遲、吸收率下降和達(dá)閾劑量時(shí)間延長，從而導(dǎo)致袢利尿劑抵抗的發(fā)生。 2.8 電解質(zhì)紊亂 利尿過程中，尤其是在大量持續(xù)用藥時(shí)，往往發(fā)生電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致利尿效果下降。 3 袢利尿劑抵抗的處理原則 3.1 避免過度利尿 袢利尿劑的劑量一效應(yīng)曲線呈 S 形，超過最大用量不但不能獲得更多利尿效應(yīng)，反而會(huì)出現(xiàn)毒性。有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量利尿劑的使用與死亡、猝死及泵衰竭有關(guān)。袢利尿劑可通過低血壓（前負(fù)荷降低）或神經(jīng)內(nèi)分泌等機(jī)制減少腎灌注，誘發(fā)腎功能不全，大劑量使用利尿劑將升高神經(jīng)激素活性、增加全身血管阻力，減弱左心室功能，進(jìn)而增加患者死亡危險(xiǎn)性。 但也有研究得出不同的結(jié)論。Felker 等比較了大劑量和小劑量利尿劑對(duì) 308 例患者肌酐清除率 (Ccr) 的影響，發(fā)現(xiàn)使用大劑量利尿劑并不會(huì)導(dǎo)致腎功能持續(xù)惡化。El-Retai 等的回顧性分析研究中，將 6 071 例應(yīng)用呋塞米的心功能不全患者分為小劑量 (<40 mg/d)、中劑量(40 -100 mg/d) 及大劑量 (>100 mg/d) 組，每日監(jiān)測血清肌酐 (Scr) 及 Ccr，用藥 5d 內(nèi) 3 組腎功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 機(jī)體對(duì)利尿劑劑量反應(yīng)的不同是多因素決定的，利尿劑劑量需個(gè)體化并根據(jù)用藥后的反應(yīng)而定。正常人單次靜脈給予呋塞米 40 mg 即能達(dá)到最大有效量，而在嚴(yán)重腎功能不全 (Scr>300 umol/L，Ccr<20 ml/min) 患者，呋塞米的最大用量是靜脈注射 160 - 200 mg 或口服 320 -400 mg。癥狀和體征已充分控制的心衰患者應(yīng)采用最小有效劑量，即臨床穩(wěn)定的最低劑量，甚至不用利尿劑。 3.2 連續(xù)恒量靜脈輸注袢利尿劑 利尿劑導(dǎo)致腎功能惡化和病死率增加可能部分由于容量減少誘導(dǎo)的 SNS 和 RAAS 激活。間斷靜脈快速注射利尿劑可明顯增加神經(jīng)內(nèi)分泌激活，而連續(xù)恒量輸注可能有助于減少利尿劑不良反應(yīng)并提高療效。 為使利尿劑濃度能較快達(dá)到利尿閾值，輸注前仍應(yīng)給一次負(fù)荷量。多個(gè)研究認(rèn)為大劑量 (100 mg/d) 持續(xù)靜脈泵人呋塞米有助于改善急性 CRS 癥狀，但美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì) 2011 年會(huì)公布的 DOSE(Diuretic Optimization Strategies Evaluation)研究結(jié)果顯示，呋塞米持續(xù)靜脈滴注組、注射組以及不同劑量組患者 72 h 內(nèi)癥狀緩解和腎功能改變差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 3.3 與增加腎血流藥物聯(lián)合應(yīng)用 袢利尿劑持續(xù)靜脈輸注能維持有效血藥濃度，但同時(shí)可能會(huì)使血壓和有效循環(huán)血量下降，使腎灌注進(jìn)一步減少，從而加重腎功能損害，并加重心衰。因此，袢利尿劑可與增加腎血流藥物聯(lián)合應(yīng)用，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的血壓。 小劑量多巴胺 (2 -10 ug.kg.min-1) 可興奮腎血管多巴胺受體及心肌β1 受體，引起血管擴(kuò)張，腎臟血流量增多，明顯提高 GFR，與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可明顯增加尿量。此外，對(duì)于血壓正常的心衰患者，靜脈給予小劑量硝普鈉、硝酸甘油、多巴酚丁胺等藥物也可減輕心臟前后負(fù)荷，改善心功能，增加腎臟血流量，從而達(dá)到增強(qiáng)利尿劑效果的作用。 3.4 聯(lián)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI) 和血管緊張素受體阻斷劑(ARB) 聯(lián)用 ACEI 和 ARB 既可完全阻斷經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和非血管緊張素轉(zhuǎn)換酶途徑產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ合成及其與血管緊張素Ⅱ1 受體結(jié)合，又可提高緩激肽水平，減輕左心室肥厚，改善血管內(nèi)皮的功能，擴(kuò)張腎血管，減少微量蛋白尿，從而改善心腎功能，減少袢利尿劑抵抗的發(fā)生。 但在該治療期間，若出現(xiàn)低血壓及 GFR 下降，應(yīng)停藥，并嚴(yán)密監(jiān)測腎功能和電解質(zhì)水平。ACEI 和 ARB 的聯(lián)用是短期的，在袢利尿劑抵抗減輕后停用。 3.5 積極糾正低白蛋白血癥 適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白，糾正低白蛋白血癥，減少滲出，能減少利尿劑抵抗的發(fā)生。 3.6 不同靶點(diǎn)的利尿藥聯(lián)合使用 Jentzer 等報(bào)道，心衰患者聯(lián)合使用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑能明顯改善利尿劑抵抗，減輕水腫，改善癥狀，減少袢利尿劑使用量，并能縮短住院時(shí)間，降低再入院率。歐洲心臟病學(xué)會(huì) 2008 年心衰診斷治療指南推薦當(dāng)發(fā)生利尿劑抵抗時(shí)，可增加利尿劑劑量、使用次數(shù)或 2 種以上利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。 例如急性心衰患者出現(xiàn)袢利尿劑抵抗時(shí)聯(lián)用氫氯噻嗪 50 -100 mg，或美托拉宗 2.5- 10.0 mg(Ccr< 30 ml/min 時(shí)作用更明顯)，或螺內(nèi)酯 25 -50 mg（在無腎功能損害且血鉀正?；蚪档蜁r(shí)使用）。 2009 年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)成人心衰診斷治療指南也有相似的聯(lián)用推薦。作用于遠(yuǎn)曲小管的利尿劑如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利可阻斷鈉通道，為低效利尿劑，在無腎功能損害且血鉀正?；蚪档蜁r(shí)常與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。 3.7 新型利尿劑 近年來，新型利尿劑利鈉肽、腺苷 A1 受體拮抗劑和加壓素受體拮抗劑等在 CRS 治療中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。 基因重組 B 型腦利鈉肽—一奈西立肽 (nesiritide) 作為血管擴(kuò)張藥應(yīng)用于心衰治療，同時(shí)能抑制 RASS 和 SNS 系統(tǒng)激活，具有對(duì)抗醛固酮和利尿的作用。慢性心衰行利尿治療的患者可能會(huì)導(dǎo)致利鈉肽分泌的快速減少或抵抗，從而引起腎血流量減少。 已有大型臨床試驗(yàn)證實(shí)奈西立肽可改善 CRS 患者血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀，并顯著增加尿排出量。然而，也有臨床試驗(yàn)顯示奈西立肽在改善 GFR、腎血漿流量、尿排出量及鈉排泄方面并沒有益處。 高親和力腺苷 A1 受體拮抗劑 rolofylline 具有利尿、利鈉作用。Givertz 等發(fā)現(xiàn) rolofylline 可明顯改善利尿反應(yīng)和保護(hù)腎功能。Dittrich 等的研究表明，患者靜脈注射 rolofylline 后 8h，不僅尿量明顯增多，且 GFR 較基礎(chǔ)值增加 32%。 高選擇性腺苷 A1 受體拮抗劑 tonapofylline 在改善腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)和腎小管功能方面有著多種效能，可促進(jìn)排鈉利尿，增加心腎綜合征患者腎小球?yàn)V過率，不良反應(yīng)一般輕微。Greenberg 等報(bào)道 50 例 CRS 患者接受不同劑量（3、15、75 或 225 mg）tonapofylline 治療，均呈現(xiàn)出明顯的排鈉及利尿效應(yīng)。 加壓素受體拮抗劑可減輕心臟后負(fù)荷，抑制心肌肥大，增強(qiáng)利尿作用，改善心衰患者的預(yù)后。有兩種加壓素受體拮抗劑正在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)：Vla 和 V2 受體拮抗劑考尼伐坦 (conivaptan) 和選擇性 V2 受體拮抗劑替伐普坦（tolvaptan）。 3.8 血液凈化治療 3.8.1 血液超濾血液超濾能清除水分，對(duì) RAAS 的激活作用較小，不增加遠(yuǎn)端腎小管鈉吸收，是改善急性 CRS 的重要措施之一。Costanzo 等研究表明早期超濾治療能使慢性心衰患者明顯獲益，急性心衰伴高血容量、SCr≥15 mg/L 或口服呋塞米 80 mg 無效者也可進(jìn)行早期超濾治療。 但在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，與呋塞米利尿治療相比，超濾治療在改善癥狀和腎功能方面并未顯示出優(yōu)勢(shì)，但能顯著減少出院后 1-3 個(gè)月內(nèi)心衰的再發(fā)生率。血液超濾能否改善 CRS 患者的腎功能和生存率，目前尚無定論。 3.8.2 腹膜透析 Prochnicka 等報(bào)道，約 300 例接受腹膜透析的 CRS 患者經(jīng)過連續(xù)緩慢的超濾，大多數(shù)患者的心功能得到改善，左心室射血分?jǐn)?shù)增加，生活質(zhì)量顯著提高。 Nakayama 等對(duì) 12 例老年 CRS 患者（平均年齡 81 歲，美國紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí) 9 例，Ⅳ級(jí) 3 例；慢性腎臟疾病 3-5 期）先給予連續(xù) 19 d 的血液濾過，接著給予增量的腹膜透析治療（3 次／周，8 h／次）。在治療開始的平均 26.5 個(gè)月隨訪期間，9 例患者心功能明顯改善，利尿劑用量顯著減少，腎功能穩(wěn)定；3 例患者死于非透析相關(guān)事件。 腹膜透析應(yīng)該作為一種新的方法治療伴有袢利尿劑抵抗的老年 CRS 患者。 4 結(jié)語 CRS 伴袢利尿劑抵抗是臨床較為常見但處理卻十分棘手的問題，是多重因素共同作用導(dǎo)致的結(jié)果。了解袢利尿劑抵抗機(jī)制及處理對(duì)策，趨利避害，合理應(yīng)用，可使袢利尿劑在 CRS 治療中發(fā)揮更大的作用。 文章摘自《藥物不良反應(yīng)雜志》2014 年 4 月第 16 卷第 2 期 P107~110 文章作者：戴寧 馬清 陳海平 |
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