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目前，他汀類藥物是降脂治療的首要選擇，但中國(guó)人群對(duì)高強(qiáng)度他汀類藥物耐受性較差，中等強(qiáng)度他汀類藥物能夠?qū)崿F(xiàn)的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降幅有限，因此，在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合降脂治療是血脂管理的趨勢(shì)。小干擾RNA（siRNA）降脂藥是一類新型降脂藥物。近期發(fā)布的《小干擾 RNA降脂藥物藥學(xué)專家共識(shí)》介紹了siRNA降脂藥物的作用機(jī)制，以已獲批的藥物英克司蘭為例，就藥物啟用時(shí)機(jī)、用法用量、安全性等進(jìn)行了闡述，旨在為siRNA類降脂藥物的臨床合理應(yīng)用提供參考。推薦意見1：siRNA藥物利用機(jī)體細(xì)胞自身存在的轉(zhuǎn)錄后基因沉默機(jī)制，干擾并下調(diào)相應(yīng)蛋白的表達(dá)。siRNA非基因編輯藥物，作用于細(xì)胞質(zhì)，尚無(wú)證據(jù)顯示siRNA藥物會(huì)影響原有DNA序列或其他基因表達(dá)。（一）延長(zhǎng)作用時(shí)間的機(jī)制及給藥頻次的確定推薦意見2：基于高級(jí)的化學(xué)修飾及胞內(nèi)緩釋系統(tǒng)的作用機(jī)制，并通過(guò)臨床研究驗(yàn)證，目前英克司蘭的推薦維持劑量給藥頻率為1年2次皮下注射。（二）與現(xiàn)有PCSK9靶點(diǎn)藥物的區(qū)別siRNA英克司蘭與PCSK9單抗的區(qū)別見表1。表1 siRNA英克司蘭與PCSK9單抗的區(qū)別推薦意見3：siRNA英克司蘭與PCSK9單抗干預(yù)PCSK9蛋白的機(jī)制及位置不同，藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)特征不同，屬于不同種類的降脂藥物。siRNA英克司蘭具有更長(zhǎng)效的LDL-C藥效學(xué)作用?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，siRNA降脂藥物英克司蘭受抗藥抗體影響較小。英克司蘭聯(lián)合他汀類藥物治療對(duì)比他汀類藥物單藥治療的獲益見表2。表2 英克司蘭聯(lián)合他汀類藥物治療對(duì)比他汀類藥物單藥治療的獲益 
注：*來(lái)自O(shè)RION-9/-10/-11研究數(shù)據(jù)，英克司蘭聯(lián)合他汀類藥物治療對(duì)比最大耐受劑量他汀類藥物治療，他汀類藥物單藥治療為最大耐受劑量他汀類藥物治療 推薦意見4：對(duì)于經(jīng)他汀類藥物治療血脂不達(dá)標(biāo)，或由于藥物不良反應(yīng)他汀類藥物使用受限的患者，可選擇siRNA英克司蘭作為聯(lián)合治療方案。聯(lián)合治療可有更多臨床獲益，包括進(jìn)一步改善血脂水平及預(yù)防他汀類藥物增加劑量帶來(lái)的不良反應(yīng)，聯(lián)合治療的安全性和療效優(yōu)于單藥他汀類藥物劑量增加。 英克司蘭在我國(guó)獲批的適應(yīng)證：可作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異?；颊叩闹委?；在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無(wú)法達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥；或者在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨(dú)用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。 2023年7月10日，F(xiàn)DA擴(kuò)大了英克司蘭的適應(yīng)證范圍，調(diào)整為：作為飲食和他汀類藥物治療的輔助療法，用于降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)升高的原發(fā)性高脂血癥患者的LDL-C。此外，適用人群也包括有高血壓、糖尿病等合并癥但尚未發(fā)生過(guò)心血管事件的患者。更新標(biāo)簽后，英克司蘭在美國(guó)的適用人群從ASCVD患者和雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者擴(kuò)大至原發(fā)性高脂血癥患者。 （二）輔料、規(guī)格及用法用量 siRNA降脂藥物英克司蘭通用名為英克司蘭鈉注射液，活性成分為英克司蘭鈉，輔料包括注射用水、氫氧化鈉及磷酸，其中氫氧化鈉及磷酸用于調(diào)整pH值。 英克司蘭規(guī)格為1.5 ml。用法用量及注射要求：?jiǎn)未螢?84 mg（以英克司蘭計(jì)）皮下注射，首次開始時(shí)注射1次，3個(gè)月時(shí)注射第2次，后續(xù)每6個(gè)月注射1次。 PCSK9單抗轉(zhuǎn)換為英克司蘭的方法：可在最后一次使用PCSK9單抗后立即使用英克司蘭。為維持對(duì)LDL-C的降低作用，建議在最后一次使用PCSK9單抗后2周內(nèi)啟動(dòng)英克司蘭使用。推薦意見5：對(duì)于已接受最大耐受劑量他汀類藥物治療后LDL-C>2.6 mmol/L的HeFH及ASCVD高危患者或LDL-C>1.8 mmol/L的ASCVD患者或原發(fā)性高膽固醇血癥患者，可考慮聯(lián)合英克司蘭治療。對(duì)于他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者，可考慮英克司蘭單獨(dú)用藥治療。推薦意見6：基于現(xiàn)有證據(jù)，在ASCVD、ASCVD高危、HeFH人群及原發(fā)性高膽固醇血癥患者中，英克司蘭的藥物不良反應(yīng)較輕且為一過(guò)性，真實(shí)世界研究患者耐受性良好。 推薦意見7：英克司蘭在輕-中度肝功能損傷、輕-中-重度腎功能損傷及老年患者中使用無(wú)需調(diào)整劑量；基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，不推薦英克司蘭在妊娠期及哺乳期婦女中使用。推薦意見8：siRNA英克司蘭不是常見藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物且不經(jīng)CYP450酶系代謝，理論上與其他藥物發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較小。參考文獻(xiàn)：趙紫楠，史琛，胡欣，金鵬飛．小干擾 RNA 降脂藥物藥學(xué)專家共識(shí)[J/OL]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志. https://link.cnki.net/urlid/42.1204.R.20231106.1559.006
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