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新型siRNA(小分子干擾核苷酸)類藥物Inclisiran具有全新的作用機(jī)制，可特異性地進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，封鎖PCSK9蛋白相關(guān)的翻譯與合成，使得PCSK9大幅度降低達(dá)到靶向降低LDL-C的作用。在今年的歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會年會（2020 EAS）上，口頭報道了一項大型III期臨床研究（ORION-11）的最新亞組分析，結(jié)果顯示高危一級預(yù)防人群應(yīng)用Inclisiran后，動脈粥樣硬化（AS）脂蛋白顯著降低，且安全性良好。中國醫(yī)學(xué)論壇報特邀西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院袁祖貽教授，分享這項研究的最新數(shù)據(jù)與我國降脂領(lǐng)域發(fā)展前景。 ORION-11亞組分析：新型siRNA類藥物Inclisiran對高危一級預(yù)防人群動脈粥樣硬化性脂蛋白的影響 研究背景 雖然各大指南推薦他汀類藥物作為原發(fā)性ASCVD預(yù)防的一線治療方法，但仍有許多患者需要進(jìn)行額外的治療來達(dá)到LDL-C的控制目標(biāo)。除LDL-C外，尚有多種AS（atherosclerosis）脂蛋白在促進(jìn)AS和血栓形成、增加ASCVD風(fēng)險方面發(fā)揮著重要作用。 研究方法 ORION-11是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共入組了1617例患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD風(fēng)險等危的患者，這些患者均接受最大耐受劑量他汀類藥物（聯(lián)用或不聯(lián)用依折麥布），但仍具有升高的LDL-C水平（>2.6 mmol/L）。 此亞組公布的是ORION-11試驗的高危一級預(yù)防隊列，包括了無既往ASCVD病史，但伴有糖尿病或雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH），或是10年心血管風(fēng)險預(yù)測>20%的患者，所有患者均以1：1的比例隨機(jī)接受Inclisiran 300 mg或安慰劑治療，給藥時間為第1、90、240、390和540天，共同主要終點(diǎn)是LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）、載脂蛋白B（Apo B）和脂蛋白a（Lp（a））第510天時相較基線的百分比變化和第90天至第540天的時間調(diào)整百分比變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括各動脈粥樣硬化性脂蛋白在第510天的平均絕對變化和第90天至第540天的平均絕對變化（圖1）。 圖1：ORION-11 研究設(shè)計 研究結(jié)果 （1）本隊列共納入203人，中位年齡為63.2歲，女性占53.3%，有65%的患者伴有糖尿病，有5.4%的患者伴有HeFH，其余患者為10年風(fēng)險升高人群； （2）基線LDL-C為3.6mmol/L，83%的患者使用過他汀類藥物（其中62%使用高強(qiáng)度他?。?，5%的患者使用過依折麥布； （3）經(jīng)安慰劑校正后，在第510天時，相較于基線期，Inclisiran對LDL-C的降低程度為47.2%（圖2）； （4）本隊列觀察到其他動脈粥樣硬化性脂蛋白的顯著減少——第510天時，相較于基線期，Inclisiran對Non-HDL-C、Apo B、Lp（a）的降低程度分別為39.5%、35.9%、28.5%（圖3）； （5）Inclisiran組和安慰劑組的不良反應(yīng)事件（AEs）發(fā)生率分別為92.9%和83.8%，非藥物相關(guān)嚴(yán)重AEs的發(fā)生率分別為20.4%和12.4%，注射部位AEs的發(fā)生率為4.1%和0%。所有的AEs均為輕度或中度，沒有持續(xù)性或嚴(yán)重的AEs報告。 圖2：Inclisiran治療后，LDL-C變化水平 圖3：Inclisiran治療后，動脈粥樣硬化性脂蛋白變化水平 綜上所述，每六個月給予Inclisiran，可以降低伴有LDL-C升高的高危一級預(yù)防人群（無論是否已接受過最大耐受劑量口服降脂治療）的LDL-C和其他動脈粥樣硬化脂蛋白，且除了部分患者皮下注射部位有輕度不良反應(yīng)以外，與安慰劑相比，沒有其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。 Inclisiran降脂領(lǐng)域新生力量 在2016年AHA和2017年ESC上分別發(fā)布了Inclisiran在ASCVD患者中的Ⅱ期臨床試驗（ORION-1研究）[1]隨訪半年和一年的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Inclisiran 300 mg首次皮下注射后，繼予第90天，第270天共三次治療，能顯著降低LDL-C超過50%并在首次注射后維持此降幅長達(dá)一年，且與安慰劑組相比，Inclisiran組并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 此后，ORION-9、ORION-10和ORION-11三項Inclisiran的Ⅲ臨床試驗匯總分析顯示，Inclisiran每6個月皮下注射一次能夠獲得治療起始后18個月的LDL-C降幅≥50%的強(qiáng)大而持久的治療效果，同時非高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白（a）及PCSK9水平顯著降低，且安全性和耐受性良好。 Inclisiran屬于新型的siRNA(小分子干擾核苷酸)類藥物，由一條正義鏈和一條反義鏈構(gòu)成，RNA雙鏈與三聚形式的GalNac末端相連。GaINac可特異性識別并結(jié)合肝細(xì)胞表面的受體，并介導(dǎo)Inclisiran進(jìn)入肝細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞后，反義鏈與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）結(jié)合，能夠特異性地誘導(dǎo)編碼PCSK9蛋白的信使RNA（mRNA）裂解，從而影響PCSK9蛋白相關(guān)的翻譯與合成，PCSK9蛋白可通過影響LDL受體的數(shù)量而減少LDL-C的清除，繼而實現(xiàn)持久的LDL-C水平降低和控制。 此外，Inclisiran的藥代動力學(xué)體外試驗顯示[2,3]，Inclisiran預(yù)期無藥物相互作用、和阿托伐他汀聯(lián)合使用與毒性增加無關(guān)、無劑量限制性毒性、無基因毒性或致癌性、未觀察到脫靶效應(yīng)、對生育或胚胎發(fā)育沒有影響，與安慰劑相比僅有約5%的參與者有臨床相關(guān)注射部位反應(yīng)，且輕中重度腎損傷患者均無需調(diào)整劑量，輕中度肝損傷患者亦無需調(diào)整劑量。 Inclisiran經(jīng)過第1個月，第3個月的前兩次給藥后，后續(xù)只需每年皮下注射兩次，便可獲得長期穩(wěn)定的LDL-C控制，可與ASCVD患者出院后的隨訪時間完美結(jié)合，減少門診看的預(yù)約和排隊，也幫助醫(yī)護(hù)工作者進(jìn)行真正長期有效的患者血脂管理。 Inclisiran在降脂治療的成功已經(jīng)無可非議，降低LDL-C的目的也是為了最大程度降低ASCVD風(fēng)險，從而降低心血管事件，改變患者生存。因此，Inclisiran面臨的下一個最關(guān)鍵的問題就是在獲得大幅度LDL-C下降的同時，是否帶來心血管主要終點(diǎn)事件的下降，以及心血管死亡和全因死亡風(fēng)險的顯著降低，或許正在進(jìn)行的ORION-4 CVOT研究將帶給我們新的驚喜。 雖然RNA干擾技術(shù)在國外已經(jīng)經(jīng)過數(shù)十年的開發(fā)，并不斷在腫瘤及罕見病領(lǐng)域得到應(yīng)用。但是這類藥物走入大眾疾病實屬首次，希望Inclisiran能夠在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，進(jìn)一步拓展中國人群研究，造福更多中國患者！  袁祖貽 教授 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長 心血管病醫(yī)院院長 西安交通大學(xué)內(nèi)科學(xué)系主任、心血管內(nèi)科主任 主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，心血管病學(xué)博士, 日本京都大學(xué)博士后 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會常委兼動脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組組長 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會副會長兼指南與共識工作組組長 中國老年醫(yī)學(xué)會心血管病分會副主任委員 國際動脈粥樣學(xué)會（IAS）中國分會副主席 陜西省醫(yī)學(xué)會心血管病分會主任委員 中國胸痛中心聯(lián)盟副主席/陜西省胸痛中心聯(lián)盟主席 陜西省心血管?？漆t(yī)師聯(lián)盟主席 中國動脈粥樣硬化雜志副主編 中國分子心臟病學(xué)雜志副主編 中國介入心臟病學(xué)雜志副主編 參考文獻(xiàn) [1] Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, Kallend D, Dufour R, Karakas M, Hall T, Troquay RP, Turner T, Visseren FL, Wijngaard P, Wright RS and Kastelein JJ. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376:1430-1440. [2] Data on file. Inclisiran. Investigator’s Brochure. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2018; [3] Data on file. Inclisiran. Core Data Sheet. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2020. 中國醫(yī)學(xué)論壇報編輯 ｜ 藺磐 整理 |
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