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導(dǎo) 讀 眾所周知，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)最重要的致病風(fēng)險(xiǎn)之一。在過(guò)去的幾年中，降脂治療發(fā)展迅猛，通過(guò)遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了大量降脂治療的新靶點(diǎn)，也為臨床醫(yī)生制定更為個(gè)體化的降脂策略提供幫助。 目前，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）仍是主要靶點(diǎn)，通過(guò)不同機(jī)制降低LDL-C的藥物不斷出現(xiàn)。此外，新的證據(jù)證實(shí)，富含甘油三酯的脂蛋白(TGRLs)具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用，降低TGRL也可減少心血管(CV)事件的發(fā)生。最近，脂蛋白a[Lp(a)]與ASCVD之間的因果關(guān)系以及降低Lp(a)水平的靶向藥物也成為研究熱點(diǎn)。  圖1. 降脂策略：除保持健康的生活方式外，血脂異常的管理還包括靶向與血脂異常相關(guān)脂蛋白的降脂藥物。目前，不同機(jī)制靶向新型降脂藥物正在研發(fā)中。 LDL-C是降脂治療的主要靶點(diǎn) 血脂異常管理是歐洲CV疾病預(yù)防指南的重要組成部分，指南中推薦的LDL-C目標(biāo)與2019 ESC/EAS血脂異常指南保持一致，但同時(shí)考慮了患者特征、合并癥和偏好，因此治療決策更為個(gè)性化。 此外，SWEDEHEART研究也強(qiáng)調(diào)了LDL-C降低程度的相關(guān)性，該研究評(píng)估了在真實(shí)世界中LDL-C變化和他汀類(lèi)藥物強(qiáng)度與心肌梗死（MI）后預(yù)后之間的相關(guān)性，研究證實(shí)MI后更強(qiáng)更早的降低LDL-C和他汀類(lèi)藥物的強(qiáng)化的治療與所有CV結(jié)局和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。 對(duì)于有家族性高膽固醇血癥（FH）的高危ASCVD患者來(lái)說(shuō)降脂也非常重要，但目前診斷率和治療率仍較低。有研究顯示，大多數(shù)患者確診較晚，且單藥治療很少能達(dá)到指南推薦的LDL-C水平，因此建議早期診斷和使用聯(lián)合治療。 他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物治療對(duì)ASCVD的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防均有較強(qiáng)的證據(jù)基礎(chǔ)。HOPE-3研究顯示，在中危人群中，與安慰劑相比，低劑量他?。ǘ墙祲核帲┲委熢跍p少長(zhǎng)期CV事件方面效果更佳。即使在完成隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后，延續(xù)效應(yīng)仍持續(xù)存在（圖2）。  圖2. 他汀類(lèi)藥物可用于ASCVD的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，且在停藥后依然存在延續(xù)效應(yīng)。 但在臨床應(yīng)用中，很多醫(yī)生和患者對(duì)他汀的不良反應(yīng)表示擔(dān)憂，也導(dǎo)致了藥物使用率降低和停藥。在因副作用而停用他汀的患者中，90%的癥狀也是由于反安慰劑效應(yīng)引起的。 在一項(xiàng)研究中，對(duì)考慮停用他汀或在過(guò)去3年內(nèi)因肌肉癥狀停用他汀治療的患者隨機(jī)分組，評(píng)估使用阿托伐他汀每日20 mg與安慰劑治療2個(gè)月的反應(yīng)，結(jié)果表明，他汀和安慰劑治療期間的平均肌肉癥狀評(píng)分沒(méi)有差異。該試驗(yàn)后，88%的參與者認(rèn)為該試驗(yàn)對(duì)他們是否重新開(kāi)始他汀治療的決策有幫助，66%的受試者表示已經(jīng)或準(zhǔn)備恢復(fù)他汀治療。 Bempedoic acid Bempedoic acid是一種作用于膽固醇生物合成途徑的前體藥物，通過(guò)?；o酶A合成酶1的活化，抑制膽固醇的合成，骨骼肌中不存在這種酶，因此可以避免肌肉的副作用。 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究對(duì)345例至少有2種他汀類(lèi)藥物不耐受病史的高膽固醇血癥成人患者進(jìn)行了評(píng)估，與安慰劑相比，治療組LDL-C中位降低21.4%，且安全性方面顯示有利結(jié)果，沒(méi)有肌肉癥狀增加的報(bào)告。 PCSK9單克隆抗體 目前研發(fā)的PCSK9抑制劑主要是兩種全人源化單克隆抗體（mAbs），即依洛尤單抗（Evolocumab）和阿利西尤單抗（Alirocumab），它們均可抑制循環(huán)PCSK9蛋白和LDL受體（LDLR）之間的相互作用。 一項(xiàng)薈萃分析顯示，依洛尤單抗和阿利西尤單抗治療與MI、缺血性卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，且藥物耐受性良好，但兩種藥物均與全因死亡或CV死亡無(wú)顯著相關(guān)。 FOURIER研究顯示，與安慰劑相比，依洛尤單抗可使主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率下降18%，急性血管事件減少19%，總體首發(fā)事件加總體急性事件減少24%。且事件減少率可隨時(shí)間推移增加。 此外， FOURIER和EBBINGHAUS研究顯示，與安慰劑相比，依洛尤單抗不會(huì)改變認(rèn)知能力，即使在LDL-C水平極低(0.5 mmol/L)的患者中也是如此。 抑制PCSK9的其他方法 最近，有研究發(fā)現(xiàn)了一種新型分子量極小、高PCSK9親和力的體外合成配體，它可破壞PCSK9活性，可能有助于PCSK9口服抑制劑的開(kāi)發(fā)。 最近，有報(bào)道顯示，靶向PCSK9的免疫治療可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的PCSK9抗體反應(yīng)，從而可使LDL-C水平在第20周和第70周時(shí)較基線分別降低11.2%和13.3%。通過(guò)加強(qiáng)免疫易重新激活免疫應(yīng)答，因此，抑制PCSK9的疫苗可能是未來(lái)一個(gè)較有發(fā)展前景的研究方向。 富含甘油三酯的脂蛋白（TGRLs） 近年來(lái)，TGRLs和殘粒在ASCVD發(fā)生中的作用備受關(guān)注。歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）在發(fā)布的一項(xiàng)共識(shí)聲明中提出TGRL合成和分解失調(diào)、清除殘余脂蛋白的缺陷而導(dǎo)致過(guò)量殘粒產(chǎn)生的生理學(xué)機(jī)制（圖3）。 近期一項(xiàng)來(lái)自ARIC、MESA和CARDIA的隊(duì)列合并的研究，評(píng)估了殘余膽固醇(RC)在ASCVD事件中的作用。分析認(rèn)為RC是ASCVD事件的更有力的預(yù)測(cè)因素，且獨(dú)立于LDL-C和載脂蛋白B（apo B）。 一項(xiàng)早期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展研究，對(duì)外周動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分(CACSs)和血管炎癥進(jìn)行基線測(cè)定。研究發(fā)現(xiàn)，甘油三酯(TGs)與外周動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血管炎癥相關(guān)。隨著TGs水平的升高，外周斑塊的發(fā)生率呈濃度依賴(lài)性增加。TG > 150 mg/dL組血管炎癥患病率是TG > 100 mg/dL組的2倍。但TG與冠狀動(dòng)脈鈣化無(wú)關(guān)。  圖3.（A）最近證據(jù)顯示甘油三酯、富含甘油三酯的脂蛋白和富含甘油三酯的脂蛋白殘粒與心血管事件具有因果相關(guān)性。極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒的過(guò)量合成和脂解降低可增加殘粒的形成。（B）富含甘油三酯的脂蛋白殘?？蓪?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生和發(fā)展。 ω-3脂肪酸 對(duì)ω-3脂肪酸進(jìn)行了兩項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)（REDUCE-IT和STRENGTH試驗(yàn)），在CV結(jié)局方面顯示了不一致的結(jié)果。在REDUCE-IT試驗(yàn)中，4 g/天的Icosapentethyl(IPE)給藥顯著降低了主要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%，并減少了首次和總體冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。接受IPE的患者冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷顯著降低。18個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，總斑塊的動(dòng)脈粥樣硬化體積減少55%，總非鈣化斑塊的動(dòng)脈粥樣硬化體積減少61%。而在STRENGTH試驗(yàn)中，4 g/天EPA + 二十二碳六烯酸(DHA)給藥未能降低主要不良CV事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，仍需更多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)其治療作用。 脂蛋白(a) Lp(a)可通過(guò)促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成、斑塊中脂質(zhì)的沉積以及血栓形成和炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段。但是，Lp(a)在ASCVD發(fā)展進(jìn)程中究竟發(fā)揮的作用仍不明確。因此，最近在Lp(a)與ASCVD之間的因果證據(jù)關(guān)系掀起了一波研究熱潮（圖4）。 有研究證實(shí)，Lp(a)的濃度80-90%受遺傳調(diào)控，這是由于編碼載脂蛋白(a)[apo(a)]的LPA基因發(fā)生變異。KIV-2重復(fù)序列的數(shù)量對(duì)循環(huán)Lp(a)水平具有明確且強(qiáng)大的作用，但具有相同或非常相似的低分子量亞型的個(gè)體患者之間可能存在較大的差異，單核苷酸多態(tài)性（snp）和數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)多多態(tài)性可能解釋這一差異的原因。 自發(fā)現(xiàn)Lp(a)以來(lái)，關(guān)于Lp(a)的靶向藥物也不斷涌現(xiàn)，這些藥物能顯著降低Lp(a)水平，并有望減少循環(huán)Lp(a)水平最高患者（占20%-30%）的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。  圖4. 在一個(gè)隊(duì)列研究中探討降低Lp(a)的安全性。對(duì)比最低和最高的Lp(a)水平，低Lp(a)和相應(yīng)的LPA基因型與心肌梗死、缺血性中風(fēng)及主動(dòng)脈狹窄風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。 基于核酸的治療 近年來(lái)，基因沉默機(jī)制被大量應(yīng)用，利用反義寡核苷酸（ASO）和小干擾RNA(siRNA)，針對(duì)在脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用的基因的靶向降脂療法研發(fā)進(jìn)展迅速。與第一代藥物相比，新一代ASO和siRNAs的耐核酸酶特性、親和力、細(xì)胞滲透性和有效性增強(qiáng)，脫靶效應(yīng)減少，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均降低。 目前，用于治療高膽固醇血癥的核酸療法包括靶向apo B、載脂蛋白CIII(apo C-III)、血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)或apo(a)的ASO和靶向PCSK9或apo(a)的siRNAs。主要的幾種藥物為Inclisiran、Vupanorsen和Pelacarsen。 Inclisiran Inclisiran是一種靶向PCSK9的雙鏈siRNA，于2020年12月獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。2021年12月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于盡管服用最大劑量他汀類(lèi)藥物但仍需要進(jìn)一步降低LDL-C水平的ASCVD或雜合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者。ORION-10研究和ORION-11研究顯示，Inclisiran可降低LDL-C水平約50%，每年給藥兩次，且安全性和耐受性良好。 Vupanorsen Vupanorsen是一種靶向ANGPTL3 mRNA的ASO，可降低糖尿病、肝脂肪變性和高甘油三酯血癥患者的血脂/脂蛋白水平，且對(duì)血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯影響。Vupanorsen可能是降低心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的潛在治療策略。 Pelacarsen Pelacarsen是一種靶向apo(a)的ASO，Lp(a)降低水平可高達(dá)80%，耐受性良好，98%的受試者治療期間達(dá)到＜125 nmol/L(＜50 mg/dL)。這種Lp(a)降低的效果是否能轉(zhuǎn)化為臨床獲益的問(wèn)題，有待HORIZON研究的進(jìn)一步解答。 其他 Olpasiran是一種靶向apo(a)的siRNA療法，劑量≥9 mg時(shí)可降低患者的Lp(a)水平達(dá)90%，且可持續(xù)3-6個(gè)月。評(píng)估Olpasiran的有效性、安全性和耐受性的2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 Evinacumab是一種選擇性結(jié)合并抑制ANGPTL3的單克隆抗體，可顯著降低TG和LDL-C水平顯。研究顯示，Evinacumab可降低HoFH患者的LDL-C水平約50%，增加IDL和LDL apo B分解代謝率，增加含apo B的脂蛋白清除。此外，在強(qiáng)化降脂治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Evinacumab治療可使斑塊顯著減少。 結(jié) 語(yǔ) 總之，在過(guò)去的幾年中，降脂療法發(fā)展迅猛?；诤怂岬陌邢蛑委熼_(kāi)辟了降脂的新時(shí)代，這為醫(yī)生提供更多的臨床治療策略，以實(shí)現(xiàn)真正的血脂異常個(gè)體化的管理。 參考文獻(xiàn)： Lale T , Carl O , Ginsberg H N , et al. The year in cardiovascular medicine 2021: dyslipidaemia. Eur Heart J. 2022. Jan 3; ehab875. doi: 10.1093/eurheartj/ehab875. Online ahead of print. PMID: 34974612 審批編號(hào)：SC-CHN-AMG145-00950-0122 有效期至：2024-01-25 材料過(guò)期，視同作廢 本網(wǎng)站內(nèi)容僅供專(zhuān)業(yè)醫(yī)療衛(wèi)生人員查看且不作為臨床用藥指導(dǎo) |
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