Inclisiran：全球首個siRNA降脂藥來了 2020年12月11日，歐盟批準(zhǔn)了Inclisi...

紅榿 2021-12-14

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2020年12月11日，歐盟批準(zhǔn)了Inclisiran（商品名Leqvio）上市，這是一個小分子干擾RNA（siRNA）藥物，適應(yīng)癥為高脂血癥（Hyperlipidemia），其作用機理為通過siRNA，從源頭上關(guān)閉PCSK9的生成，從而降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）水平，并有助于改善動脈粥樣硬化患者的預(yù)后心血管疾?。ˋSCVD）。本文，廠長將淺析Inclisiran，以及對RNAi療法進(jìn)行初步探討。

什么是Inclisiran？

Inclisiran是一種siRNA藥物，將靶向PCSK9的雙鏈siRNA與靶向肝細(xì)胞的GalNAc（去唾液酸糖蛋白受體）的進(jìn)行偶聯(lián)，不僅使siRNA分子的穩(wěn)定性得到了提高，同時可實現(xiàn)對肝臟的特異性遞送。Inclisiran作用機理與此前上市的PCSK9抗體不同（Amgen的Repatha和Sanofi /Regeneron的Praluent），PCSK9抗體通過與低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，提高肝臟清除LDL-C的能力，而Inclisiran從源頭上關(guān)閉PCSK9的生成。

圖1：siRNA療法作用機理

資料來源：Alnylam網(wǎng)站

在2020年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上，諾華公布了兩項關(guān)鍵III期臨床研究ORION-10（研究高脂血癥）和ORION-11（研究ASCVD）的匯總數(shù)據(jù)。兩項III期臨床共納入2300多名患者，根據(jù)隨訪超過17個月的數(shù)據(jù)顯示，患者的LDL-C水平較基線降低了52%。同時，在他汀不耐受患者的亞組分析中，Inclsiran 在隨訪的18個月期間可有效降低他汀不耐受患者 LDL-C 水平，且安全性良好。

圖2：患者LDL-C水平較基線下降52%

Inclisiran大幅降低了用藥頻次，初始用藥每3個月一次，此后每6個月一次（PSCK9抗體需要每2周或每月注射一次），并且僅需皮下注射方式給藥，可以大幅提高患者的依從性。在III期實驗中，Inclisiran也顯示出良好的耐受性，最常見的不良事件是注射部位反應(yīng)，關(guān)節(jié)痛，尿路感染，腹瀉，支氣管炎，四肢疼痛和呼吸困難。其中，注射部位反應(yīng)是最常見的。但是不良反應(yīng)通常是輕度的，沒有一個是嚴(yán)重的或持續(xù)的。

Inclisiran由The Medicines Company（MDCO）（此前與Alnylam合作）開發(fā)，2019年諾華（Novartis）以 97 億美元收購了MDCO，獲得了 Inclisiran。目前，該藥在CT上共登記了 17 項臨床試驗，包括針對雜合子型高膽固醇血癥（ORION-9）、ASCVD 和 ASCVD 高危人群（北美的 ORION-10 和歐洲的 ORION-11）。根據(jù)瑞士信貸預(yù)測，預(yù)計2024年Inclisiran全球銷售金額將達(dá)到11.3億美元。

RNAi療法的五個關(guān)鍵特征

RNAi（核酸干擾）被認(rèn)為是當(dāng)今生物學(xué)和藥物開發(fā)中最有前途和最迅速發(fā)展的領(lǐng)域之一。RNAi通過將一段外源性siRNA遞送至靶細(xì)胞當(dāng)中，這條 siRNA 可以與細(xì)胞內(nèi) Argonaute 蛋白和核酸內(nèi)切酶結(jié)合成誘導(dǎo)干擾復(fù)合物（RISC）。蛋白質(zhì)是細(xì)胞功能以及生命實現(xiàn)的基礎(chǔ)，從一段基因到生產(chǎn)出蛋白質(zhì)的大致過程是 DNA 轉(zhuǎn)錄并編輯成 mRNA，mRNA 通過翻譯形成的多肽進(jìn)行折疊后形成蛋白質(zhì)。而 RISC 可以與對應(yīng)的靶 mRNA 互補結(jié)合，造成 mRNA 的水解，達(dá)到阻斷致病蛋白生成的目的。

圖3：RNAi作用機理

資料來源：Alnylam網(wǎng)站

RNAi療法具有5個關(guān)鍵特征：

利用天然途經(jīng)調(diào)節(jié)。是參與調(diào)節(jié)所有哺乳動物細(xì)胞中基因表達(dá)的天然途徑，并由小的干擾RNA（siRNA）分子介導(dǎo)，通過利用這種天然的生物途徑，可以將RNAi藥物容易地設(shè)計成高度選擇性的。

催化機制。RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）是一種酶復(fù)合物，可通過RNAi介導(dǎo)mRNA沉默，而RNAi僅需一個siRNA即可裂解大量靶mRNA。換句話說，siRNA的作用是催化性的。

靶向幾乎任何蛋白質(zhì)的能力。與小分子和抗體相反，可以為任何基因的mRNA轉(zhuǎn)錄物設(shè)計siRNA。這種能力表明，有可能開發(fā)出所謂的“不可成藥靶點”的蛋白質(zhì)的RNAi療法。此外，某些疾病可能是由遺傳物質(zhì)的一個副本（單個等位基因）中的突變引起的，在這種情況下，特定的siRNA可以靶向致病突變并保持正常等位基因完整。我們相信，RNAi療法可以設(shè)計為靶向基因組中與疾病的原因或途徑有關(guān)的任何基因。

成為當(dāng)今藥品的“上游”。RNAi療法具有組織致病蛋白生成的潛力。使用RNAi，不管循環(huán)血液水平如何，都可以形成一致性、可調(diào)節(jié)的致病蛋白的調(diào)減（knockdown），從而可以對疾病形成持續(xù)的控制和干預(yù)。因此，RNAi療法類似于通過“關(guān)閉水龍頭”來阻止洪水，而目前的藥物只是“擦干地板”。

簡化候選藥物的發(fā)現(xiàn)。RNAi可以更直接的確定合適的候選藥物，可以使用生物信息學(xué)工具篩選RNAi候選藥物，以選擇與靶mRNA互補的序列。然后，需要進(jìn)行siRNA的合成和測試，并且可以把siRNA候選對象設(shè)計為在廣泛的物種中具有活性，從而可能簡化將動物模型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為人類疾病應(yīng)用的工作。此外，某些化學(xué)修飾可以賦予siRNA“類藥物特性”，使其進(jìn)入血液中保持穩(wěn)定。最后，需要設(shè)計出用于遞送RNAi藥物的方法，使其在特定器官的靶基因沉默水平保持一致。

RNAi的遞送系統(tǒng)

siRNA本身是親水的，不能輕易穿越細(xì)胞膜，會迅速水解，因此遞送系統(tǒng)是開發(fā)siRNA藥物的一個關(guān)鍵。目前行業(yè)普遍運用的遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)體納米粒（LNP）、GalNac-siRNA 偶聯(lián)物系統(tǒng)等。

LNP 是研究最久最成熟的 RNAi 藥物遞送系統(tǒng)，目前已上市的第一個核酸干擾藥物 Alnylam 的 Onpattro 就是采用了 LNP 遞送系統(tǒng)，但由于應(yīng)用 LNP 導(dǎo)入技術(shù)的核酸干擾藥物規(guī)模化生產(chǎn)工藝復(fù)雜，限制其快速發(fā)展。

業(yè)內(nèi)公司因此都在積極研究其他導(dǎo)入系統(tǒng)，Alnylam 率先開發(fā)出 GalNAc-siRNA 偶聯(lián)技術(shù)作為新一代的 RNAi 藥物導(dǎo)入系統(tǒng)。GalNAc 是唾液酸受體 (ASGPR) 的靶向性配體, 靶向更為精準(zhǔn)并證明安全高效，目前已成為行業(yè)寵兒。

然而 GalNAc-siRNA 導(dǎo)入系統(tǒng)只能用于肝基質(zhì)細(xì)胞（唾液酸受體特異表達(dá)細(xì)胞），疾病治療的應(yīng)用范圍較為有限。Alnylam公司也在研發(fā)靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼部等靶點的RNAi療法。同時公司也在開發(fā)口服RNAi遞送系統(tǒng)，以及同時靶向兩種不同mRNA的Bis-RNAi技術(shù)。

Alnylam：全球RNAi藥物龍頭

2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)全球首款siRNA療法Onpattro上市（來自Alnylam公司），用于遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺淀粉樣變性（hATTR）疾病，這是一種罕見的神經(jīng)性疾病，發(fā)生于26~80歲，患者會四肢乏力、肌肉萎縮，后期甚至?xí)c瘓，伴隨內(nèi)分泌異常以及皮膚變化，預(yù)期壽命只有2~15年。以往，該病治療方法主要是手術(shù)、放療、化療。

Onpattro可以其靶向與甲狀腺素運載蛋白（TTR），通過發(fā)揮siRNA對基因的“沉默”效果，抑制特定mRNA的表達(dá)，有效阻止變異甲狀腺素運載蛋白的生成，清除組織里的淀粉樣蛋白沉積，恢復(fù)組織功能。根據(jù)III期臨床研究APOLLO的數(shù)據(jù)，226例hATTR淀粉樣變性患者，達(dá)到了研究的主要終點和所有次要終點，與安慰劑相比，Onpattro改善了多神經(jīng)病、生活質(zhì)量、日常生活活動能力、步行能力、營養(yǎng)狀況、自主神經(jīng)癥狀。此外，在心肌受累的患者(占研究患者總數(shù)的56%)中開展的一項心臟亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Onpattro在心臟結(jié)構(gòu)和功能探索性終點方面也表現(xiàn)出顯著改善。

2020年，Onpattro全球銷售金額已達(dá)3.06億美元。

圖4：Onpattro銷售金額（單位：百萬美元）

資料來源：Alnylam網(wǎng)站

2019年，Alnylam公司的另一款RNAi藥物Givlaari也經(jīng)FDA獲批上市，用于治療急性肝卟啉癥（AHP）成人患者，F(xiàn)DA授予其突破性藥物資格和孤兒藥資格。AH是一種罕見的遺傳性疾病，特征是使人衰弱，并引發(fā)慢性神經(jīng)性疼痛、高血壓、慢性腎病和肝病。根據(jù)該藥物的III期臨床顯示，Givlaar將AHP患者卟啉病的年發(fā)生次數(shù)減少了70%。2020年，Givlaari銷售金額5500萬美元。

2020年11月，Alnylam公司第三款RNAi藥物Oxlumo經(jīng)歐盟獲批上市，用于治療所有年齡段的原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）患者。

Inclisiran在中國

2020年9月，國內(nèi)CDE批準(zhǔn)了諾華Inclisiran臨床申請，用于原發(fā)性高膽固醇血癥，受理號JXHL2000147，根據(jù)最新披露的動態(tài)顯示，該項目（ORION-14）預(yù)計招募40名受試者，分別給予100mg和300mg的Inclisiran或者安慰劑。該臨床研究預(yù)計將于2021年9月底完成。參與該臨床的中心分別為中日友好醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院。我們期待這一款RNAi藥物早日在國內(nèi)上市~

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