每年兩針，輕松降脂！“降脂新星”長期隨訪數據出爐！

醫(yī)學abeycd 2023-02-14 發(fā)布于湖北

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降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平有助于降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)生風險。對于ASCVD相關事件發(fā)生風險較高的人群而言，當前指南推薦基于風險分層為其設立降脂目標，從而使LDL-C長期保持在較低水平。

他汀類藥物單藥治療僅可使20%~40%的極高?；颊邔崿F(xiàn)最新推薦的LDL-C治療目標，這意味著未達到治療目標的患者可能需要接受他汀聯(lián)合治療或其他藥物治療。靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）注射療法的出現(xiàn)，為進一步實現(xiàn)降低LDL-C的治療目標提供了可能。

近日，《柳葉刀》子刊The Lancet Diabetes & Endocrinology公布了“降脂新星”inclisiran的4年隨訪數據。分析結果顯示，對于患有ASCVD或具有ASCVD高危因素（如糖尿病、家族性高膽固醇血癥）、且LDL-C水平升高的患者而言，每年兩次皮下注射inclisiran可強效、持續(xù)、平穩(wěn)地降低其血脂水平，且患者長期安全耐受性良好。

截圖來源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

靶向PCSK9治療共有兩種策略，目前全球最常用的策略為通過單抗類藥物結合血液循環(huán)中PCSK9，這類藥物通常需每2周皮下注射一次（每年累計注射約26次），其在心血管事件方面的長期安全性和療效目前已經得到大量研究證實。

值得關注的是，inclisiran作為靶向PCSK9的一種新型替代方法，目前在降脂領域的治療前景正備受關注。Inclisiran是一種小干擾核糖核酸（siRNA）藥物，可降解肝臟中的PCSK9 mRNA抑制其翻譯過程，從而消除血液循環(huán)中PCSK9的主要來源。而受益于其獨特的作用機制，inclisiran僅需每年給藥兩次。

Inclisiran治療“首個”前瞻性長期評估研究：ORION-3

ORION-3是一項開放標簽、多中心、長期（4年）擴展研究，旨在評估長期應用inclisiran的療效和安全耐受性。該研究為ORION-1研究（一項為期1年的雙盲、安慰劑對照、2期、劑量探索和給藥方案研究）的擴展研究，患有ASCVD或具有ASCVD高危因素（如糖尿病、家族性高膽固醇血癥或10年心血管事件風險＞20%）、且LDL-C水平升高的成人患者（≥18歲）在完成為期1年的ORION-1研究之后，進入ORION-3的長期擴展研究。

總體而言，ORION-3研究共納入5個國家52家醫(yī)學中心共計382例患者，并分為兩組進行治療，具體而言這兩組患者的治療方案為：

Inclisiran治療組：在ORION-1中分配至inclisiran組的患者（n=290）繼續(xù)接受inclisiran治療（每年兩次，持續(xù)4年）；
換藥組：ORION-1中分配至安慰劑組的患者（n=92），先接受1年依洛尤單抗治療（每月兩次），之后轉至接受3年inclisiran治療（每年兩次）。

ORION-3研究的主要終點為：第210天時（相當于ORION-1研究中首次inclisiran治療后約570天），inclisiran治療組患者較基線（ORION-1研究第1天）時的LDL-C變化百分比。次要終點則包括LDL-C、PCSK9及其他血脂指標隨時間的變化以及安全耐受性終點等。

統(tǒng)計數據顯示，ORION-3研究中患者的首次訪視時間為2017年3月24日，末次訪視時間為2021年12月17日。Inclisiran治療組和換藥組分別有233例（80%）和80例（87%）患者完成了4年隨訪。其中，意向治療（ITT）人群共包含382例患者（inclisiran組290例患者和換藥組92例患者）。

研究中患者的平均年齡為63.0歲；64%（n=243）為男性。Inclisiran組基線平均LDL-C水平為3.33 mmol/L，換藥組為3.17 mmol/L。

Inclisiran可強效、持久降脂，4年平均LDL-C降幅達44.2%

與ORION-3研究入組時相比，inclisiran組患者第210天的LDL-C水平下降了1.56 mmol/L，下降幅度為47.5%（95%CI=-50.7~-44.3；p<0.0001）。4年擴展研究期間，inclisiran組患者LDL-C水平的平均百分比變化為-34.3%至-53.8%、平均絕對值變化為-1.13 mmol/L至-1.76 mmol/L。總體而言，每年兩次inclisiran注射治療，患者這4年LDL-C水平分別平均降低42.5%、44.5%、49.4%和45.4%。通過9次注射，患者4年時間LDL-C水平總體降低44.2%。

此外，每年兩次inclisiran注射治療還能顯著降低PCSK9及其他血脂水平。Inclisiran組患者4年內PCSK9水平的平均變化百分比為-62.2%至-77.8%。擴展研究期間inclisiran首次給藥后，30天后PCSK9水平的平均變化百分比為-71.8%；每年兩次給藥治療的第1440天（4年后），患者PCSK9水平的平均變化百分比為-69.5%。

在整個研究期間，非HDL-C和apoB水平的平均變化百分比分別為-41.7%至-30.0%、-40.4%至-26.5%，平均絕對值變化分別為-1.72 mmol/L至-1.23 mmol/L、-42.6 mg/dL至-27.9 mg/dL。該變化在研究治療早期即出現(xiàn)，并在整個研究期間維持。在研究期間的任何時間點，inclisiran組中的大多數患者（93%）LDL-C水平均低于2.6 mmol/L，79%的患者LDL-C水平低于1.8 mmol/L，62%的患者LDL-C水平低于1.3 mmol/L。

在換藥組中，在依洛尤單抗治療下，患者LDL-C降低百分比為47.8%至65.7%，25次依洛尤單抗注射治療期間，患者LDL-C水平年平均降低百分比為61.0%；換用inclisiran后，患者后3年LDL-C水平分別平均降低47.9%、45.4%和43.9%。通過7次注射，患者3年時間LDL-C水平總體降低45.3%。總體而言，換藥組中第2~4年inclisiran治療在降低LDL-C、PCSK9及其他血脂水平方面的表現(xiàn)與inclisiran組中相似。

Inclisiran長期安全耐受性良好

隨訪期間，inclisiran治療組和換藥組分別有275例（97%）和80例（92%）患者報告了治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE），這些不良事件嚴重程度大多為輕度至中度。其中inclisiran治療組和換藥組中可能與研究藥物相關的TEAE分別有79例（28%）和22例（25%），主要為注射部位反應（分別為39例和12例）。

小結

總體而言，ORION-3提供了“首個”前瞻性長期評估數據，證實siRNA藥物inclisiran可通過較為便利的給藥方案（每年兩次注射）強效、持久、平穩(wěn)地降低LDL-C水平，且患者長期安全耐受性良好。

在研究的第210天，inclisiran治療組LDL-C水平下降幅度為47.5%（循環(huán)PCSK9水平下降76.4%）。此外，ORION-3研究還證實，inclisiran治療還能使其他可導致動脈粥樣硬化的脂質或脂蛋白（如非HDL-C和apoB）在4年內持續(xù)降低。總體而言，這項開放標簽的擴展研究表明，每年兩次注射siRNA藥物inclisiran可以實現(xiàn)持續(xù)的LDL-C水平降低，是一種可行的降脂治療選擇。

參考資料

[1] Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2023; doi: 10.1016/S2213-8587(22)00353-9