文/陶純 鳳凰網(wǎng)《腫瘤情報(bào)局》特約撰稿員

核心提要：

1. 7月底，《科學(xué)》子刊發(fā)表了一篇研究文章，該研究中哥本哈根大學(xué)的兩位科學(xué)家對(duì)2016年以來的25項(xiàng)所謂“長壽藥“NR補(bǔ)充劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行了統(tǒng)一審查，發(fā)現(xiàn)幾乎沒有證據(jù)表明其存在臨床效果。

2. 李嘉誠等名人曾肯定NR保健品的效果。NR全稱為煙酰胺核苷，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)變?yōu)镹MN。NMN曾被哈佛大學(xué)教授團(tuán)隊(duì)證明可以在小鼠體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為能量分子NAD+，年長的小鼠在補(bǔ)充NMN后，細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的能力獲得提高。

3. 臨床研究證明，在服用NMN和NR之后，NAD+確實(shí)會(huì)增加，但增加的效果有限，需要一直吃才能維持濃度，但人體能否承受超過推薦的大劑量是未知數(shù)。甚至有小鼠實(shí)驗(yàn)表明，添加NR會(huì)導(dǎo)致癌癥患病率顯著增高，并促進(jìn)癌癥的腦轉(zhuǎn)移。

《科學(xué)》子刊：全球25項(xiàng)煙酰胺核糖補(bǔ)充劑（NR）的“長壽藥”臨床試驗(yàn)基本無效！

曾經(jīng)宣稱李嘉誠、潘石屹加持并服用過的含有NMN與NR的“長壽藥”可能基本無效！

7月底，《科學(xué)》子刊《Science Advances》雜志發(fā)表了一篇《What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans》（關(guān)于煙酰胺核苷補(bǔ)充劑對(duì)人體的真正影響是什么？）的研究文章，來自丹麥哥本哈根大學(xué)的兩位科學(xué)家對(duì)2016年以來的25項(xiàng)“NR補(bǔ)充劑”（煙酰胺核苷補(bǔ)充劑）臨床試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行了統(tǒng)一審查，這些臨床試驗(yàn)中，甚至包含了這篇文章作者的數(shù)項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)。作者似乎對(duì)自己所從事的研究領(lǐng)域，并不留情面，以“業(yè)內(nèi)身份”，直接給出了顛覆性的結(jié)論：這些關(guān)于“煙酰胺核苷補(bǔ)充劑NR”的臨床試驗(yàn)，幾乎沒有證據(jù)表明存在臨床效果！且相關(guān)研究者，大多有夸大研究成果、甚至謊報(bào)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的現(xiàn)象。

這篇文章幾乎等于直接宣布了煙酰胺核苷補(bǔ)充劑所謂“抗衰老”的“依據(jù)”無效： 即市面上銷售的煙酰胺核苷補(bǔ)充劑，截至目前沒有一個(gè)臨床試驗(yàn)，可以證明其可以抗衰老與幫助長壽。

NR全稱為煙酰胺核苷，是一種已獲證實(shí)的天然維生素B3，它其實(shí)還有一個(gè)大名鼎鼎的兄弟，NMN，全稱為β-煙酰胺單核苷酸。 NR是一個(gè)更容易被吸收的小分子，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)變?yōu)镹MN。 2013年，哈佛大學(xué)的David Sinclair團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志發(fā)表論文，表明NMN可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NAD+。 NAD+是一種能量分子。 Sinclai團(tuán)隊(duì)用NMN喂食22個(gè)月大的小鼠一周后，檢查小鼠的線粒體穩(wěn)態(tài)、肌肉健康等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)恢復(fù)到了6個(gè)月的水平。

小鼠的一個(gè)星期，相當(dāng)于人類的一歲，所以，這個(gè)效果簡直就是從80歲的老人返回到了20多歲！

2017年，Sinclair團(tuán)隊(duì)又在《科學(xué)》雜志上發(fā)文，表明年長的小鼠在補(bǔ)充NMN之后，年長的小鼠細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的能力獲得了提高。 有哈佛教授和《科學(xué)》、《細(xì)胞》頂級(jí)雜志上的研究文章加持，NMN與NR的抗衰老與助長壽的功效，立即被放大了幾十倍。

含NMN與NR成分的抗衰老保健品風(fēng)靡一時(shí)，而最大的賣點(diǎn)就是這位哈佛教授。而保健品，在美國以食品，而不是藥物來管理，所以并不需要美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）審批，即可上市。“聰明”的藥廠，以保健品的名義將含有NMN和NR的“長壽藥”上市銷售，主打抗衰老。

而保健品，在國內(nèi)，從來就是一個(gè)奇特的市場(chǎng)。

2019年年初，潘石屹在微博上宣稱：“我從來不相信保健品。但一個(gè)月前，麻省理工學(xué)院一位教授給我推薦了一款他們學(xué)校研究出來的'長生仙丹’，還沒有上市。我問他吃了后什么感覺，他說，吃了后指甲長得快了。我吃了近一個(gè)月，沒有什么反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)自己指甲也長得很快。”

潘石屹給微博的配圖，是美國Elysium公司生產(chǎn)的名為BASIS的保健品，其主要成分是NR（煙酰胺核糖）。

另一個(gè)標(biāo)志性人物，是 今年已95歲的李嘉誠，在數(shù)年前服用了ChromaDex公司的NR保健品之后，表示“感覺回到20歲”，隨即在2017年4月通過手下的投資公司Horizons Ventures給ChromaDex投資了2500萬美元。

在潘石屹的“指甲長得很快”以及“李嘉誠年輕了20歲”加持下，含NMN與NR的保健品幾乎一藥難求，在國內(nèi)成為了天價(jià)抗衰老藥，俗稱長壽藥。

在媒體上，這對(duì)兄弟也早已被吹捧為新一代的長生不老藥。

并且，它們?cè)谥袊膬r(jià)格，甚至高出了美國近十倍。

但這些主打抗衰老的保健品，除了讓老潘的指甲長得快了，究竟有無其他效果？

▎ 不管誠哥愿不愿意，他一度成為這款長壽藥的代言人。這是一張?jiān)诖罅棵襟w上發(fā)布的一則廣告，主打誠哥的名人效應(yīng)，推銷他旗下的抗衰老產(chǎn)品。

“人類目前的NR試驗(yàn)、特別是與代謝有關(guān)的試驗(yàn)，幾乎沒有具有臨床意義的結(jié)果”

NMN和NR在體內(nèi)最終都轉(zhuǎn)變成NAD+。 隨著人體的衰老，體內(nèi)的NAD+也逐年減少。 理論上認(rèn)為，既然NAD+是很多生理活動(dòng)所必須的能量分子，如果能補(bǔ)充NMN或NR，就能增加體內(nèi)NAD+，也許就能適當(dāng)緩解人體的衰老過程了。

臨床研究證明，在服用NMN和NR之后，NAD+確實(shí)會(huì)增加，但是增加的效果有限。在一個(gè)試驗(yàn)中，受試者從“每天一次，每次250毫克”的劑量開始，逐漸提高到“每天兩次，每次1000毫克”，結(jié)果檢查發(fā)現(xiàn)受試者體內(nèi)的NAD+平均濃度提高了一倍。

這是一個(gè)好消息，但是因?yàn)?strong>NR的半衰期只有3小時(shí)左右，需要一直吃才能維持NAD+所增加的濃度。這將是推薦劑量的7倍。并且這么大的劑量對(duì)于人體能否承受也是一個(gè)未知數(shù)。

關(guān)鍵問題是，這樣大劑量服用NMN或者NR之后，到底會(huì)起到什么樣的效果呢？ 這是一個(gè)未知的問題。 吃瓜群眾想知道的效果，并不是體內(nèi)NAD+能增加多少，而是到底能不能延年益壽、延緩衰老。

在臨床試驗(yàn)的注冊(cè)網(wǎng)站上，可以查到ChromaDex公司產(chǎn)品Niagen所開展的臨床試驗(yàn)。其中一些是有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)，只是為了探索使用劑量。有關(guān)治療的，多與認(rèn)知功能、神經(jīng)病變、肥胖者的線粒體代謝、血壓等有關(guān)，并無任何延長壽命的臨床試驗(yàn)。

有一些試驗(yàn)已經(jīng)完成，但目前并沒有報(bào)道任何臨床試驗(yàn)結(jié)果，以證明Niagen對(duì)某種疾病有治療效果，或者可以改善某種人體功能。

丹麥哥本哈根大學(xué)健康與醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院的Mads V. Damgaard和Jonas T. Treebak教授，一直從事煙酰胺核苷抗衰老的研究，他們先后發(fā)表了十多篇相關(guān)論文。而最新的這篇文章，則是對(duì)他們之前的研究，以及自2016年以來的25次煙酰胺核苷臨床試驗(yàn)，進(jìn)行了一次顛覆性的評(píng)析。

他們將這些試驗(yàn)分成了三個(gè)部分，進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

首先是無安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)。安慰劑對(duì)照能可靠地證明藥物的療效，檢測(cè)藥物“絕對(duì)”的有效性和安全性，因此安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的效率比較高。

2016年，首個(gè)人體補(bǔ)充煙酰胺核苷的試驗(yàn)由Trammel等開展，試驗(yàn)對(duì)象是一名體重65公斤的52歲健康男性志愿者。讓其每天早上服用1000毫克NR，持續(xù)一周，并對(duì)血液和尿液樣本多次采樣檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果顯示外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中NAD代謝物水平增加，尿液中NAD相關(guān)排泄物水平增加。

Airhart等人隨后進(jìn)行了類似的研究，試驗(yàn)是在8名志愿者中評(píng)估了NR的總體安全性和有效性，8天內(nèi)攝入250-2000mg，結(jié)果認(rèn)為口服NR可以增加全血中NR和NAD的穩(wěn)態(tài)水平。綜述作者認(rèn)為這不能表示血液中的NR水平處于穩(wěn)態(tài)。

▎ 這張圖片摘自一個(gè)宣傳香港某NMN的資料照片，稱左邊的老鼠在服用NMN后，“毛發(fā)濃密，目光如炬”，右邊的未服用就“毛發(fā)稀疏，眼神渙散“。但這與抗衰老有何關(guān)系？

這篇文章指出，這些試驗(yàn)的參與者之間血液NR水平差異很大，存在NR的主動(dòng)運(yùn)輸或者腸道代謝差異。 現(xiàn)在我們知道腸菌的差異可以很好地解釋這個(gè)問題。 對(duì)于另一項(xiàng)由Zhou等人進(jìn)行的在4名心衰患者中測(cè)試遞增劑量NR的作用的研究結(jié)果： 500-2000mg/d，干預(yù)5-9天后，血液和PBMC NAD水平增加，PBMC中IL-6和IL-18兩種炎癥標(biāo)志物表達(dá)水平降低。 這兩位哥本哈根大學(xué)的教授指出，這項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)處理并不嚴(yán)謹(jǐn)，p值可能存在誤差 。 另外一項(xiàng)由Veenhuis等人在24名2歲以上兒童和成人供給失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者中，口服25mg/kg/d NR，最大劑量不超過900mg/d，持續(xù)4個(gè)月。 研究結(jié)果顯示疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物、生活質(zhì)量評(píng)估、HbA1c或肝腎功能指標(biāo)并未改變，雖然疾病評(píng)分略有改善，但無對(duì)照且對(duì)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的疾病進(jìn)展也不甚了解，也很難說NR對(duì)疾病有有意義的治療作用。

而其他幾項(xiàng)類似研究，也因?yàn)闊o安慰劑對(duì)照組數(shù)據(jù)無法得到有意義的解釋，安慰劑對(duì)照組也存在一定的數(shù)據(jù)分析問題。

這兩位丹麥學(xué)者又對(duì)安慰劑對(duì)照的平行設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行了“屠殺”！

Brakdal等人對(duì)關(guān)于煙酰胺核苷在帕金森病方面的作用進(jìn)行了研究。 稱30名新診斷患者接受NR 1000mg/d治療30天，結(jié)果顯示可增加腦內(nèi)NAD水平和腦脊液中的相關(guān)代謝物Me2PY水平，腦脊液炎癥標(biāo)志物減少。 這篇文章認(rèn)為NR相關(guān)的腦代謝變化可以推斷出對(duì)帕金森的治療潛力，但綜述作者認(rèn)為這種推斷是不合適的。

迄今為止規(guī)模最大的人類NR試驗(yàn)由Conze等人進(jìn)行，在100名健康中年參與者中測(cè)試了100、300、1000mg/d劑量治療8周的安全性。結(jié)果顯示血液NAD+水平劑量依賴性增加，血漿和尿液代謝物增加。但兩組間肝腎功能、鉀水平、甘油三酯或膽固醇水平無差異，血壓和心率也保持不變。

Wang等人進(jìn)行的心衰患者試驗(yàn)，被綜述作者認(rèn)為這項(xiàng)研究沒有很好地分析炎癥和代謝數(shù)據(jù)。

最后，他們又評(píng)析了安慰劑對(duì)照的交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)，認(rèn)為這些試驗(yàn)存在“證據(jù)不足”等關(guān)鍵問題。

由Elhassan等人進(jìn)行的有關(guān)線粒體功能和肌肉生物利用度、Remie等人在6名超重/肥胖中年人中進(jìn)行的類似研究稱，NR并未導(dǎo)致肌肉中NAD、NADH、NADP、NADPH、NAM和NNMN水平的變化，也沒有影響到肌肉線粒體呼吸、肝脂沉積或心臟功能。同樣不受影響的還有一系列炎癥標(biāo)志物以及血液中的膽固醇、甘油三酯和葡萄糖。綜述作者認(rèn)為這項(xiàng)研究中所有顯著差異的效應(yīng)量都很小，證據(jù)強(qiáng)度并不令人信服。

這篇文章作者悲觀地認(rèn)為，綜合上述所有研究，我們可以得出結(jié)論：人類目前的NR試驗(yàn)、特別是與代謝有關(guān)的試驗(yàn)，幾乎沒有具有臨床意義的結(jié)果。

自從2016年首個(gè)臨床試驗(yàn)以來，我們對(duì)NR的探索集中于小樣本人群中的安全性，參與者主要為健康人。在所有的研究中，可重復(fù)性較高的結(jié)論是減少全血或免疫細(xì)胞中的炎癥標(biāo)志物，增加血液中的NAD及其一系列相關(guān)代謝物。血液之外，NR促進(jìn)NAD的數(shù)據(jù)僅限于肌肉和大腦。

而這些研究中，存在對(duì)結(jié)果的夸大、過度解釋結(jié)果的傾向。

目前并無證據(jù)證明，服用煙酰胺核苷可以抗衰老。它究竟有何好處，仍需進(jìn)一步研究。但那些打著抗衰老旗號(hào)的天價(jià)保健品，應(yīng)當(dāng)被證明只是智商稅的一種。

也許應(yīng)當(dāng)研究一下，如果不服用這種保健品，指甲是不是也會(huì)長得快？另外，指甲長得快，并不能證明抗衰老啊。

▎ 國家衛(wèi)健委政務(wù)服務(wù)平臺(tái)發(fā)布了《2023年01月28日食品添加劑新品種受理情況公告》，公告顯示，NMN(β-煙酰胺單核苷酸)作為食品添加劑新品種正式獲得受理。2022年初，兩家企業(yè)的NMN作為化妝品新原料備案獲得通過的消息，讓NMN再次獲得市場(chǎng)廣泛關(guān)注。而此次NMN被申請(qǐng)進(jìn)入食品添加劑能否順利獲得通過，尚有待觀察。

酰胺核糖（NR）可能會(huì)導(dǎo)致癌癥并促進(jìn)轉(zhuǎn)移?

關(guān)于抗衰老藥物煙酰胺核糖（NR）的壞消息，可能并不止這一件。 另一個(gè)被忽略的研究稱，它可能不會(huì)長壽，甚至?xí)p壽？

2022年10月29日，瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院Elena Goun團(tuán)隊(duì)在Biosensors and Bioelectronics雜志發(fā)表研究論文A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism。該研究發(fā)現(xiàn)，一種維生素B3補(bǔ)充劑——煙酰胺核糖（NR），如果補(bǔ)充不當(dāng)，反而會(huì)增加三陰性乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，而且還可能導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到大腦。

研究的通訊作者Elena Goun 教授認(rèn)為，NR 可 以幫助提高細(xì)胞能量水平，而癌細(xì)胞通過增加的新陳代謝來補(bǔ)充這種能量，因此Goun想要研究NR在癌癥發(fā)展和擴(kuò)散中的作用。

研究人員對(duì)四種乳腺癌細(xì)胞系（MDA-MB-231-luc、MDA-MB-468-luc、MCF-7-luc 和BT-20-luc）的煙酰胺核糖攝取進(jìn)行了量化，并發(fā)現(xiàn)一種高侵略性的三陰乳腺癌細(xì)胞系對(duì)于煙酰胺核糖的攝取率最高。他們通過MDA-MB-231異種移植腫瘤利用小鼠模型，探索煙酰胺核糖是否會(huì)增加癌癥發(fā)病和轉(zhuǎn)移。令人驚訝的是，研究結(jié)果顯示，煙酰胺核糖的補(bǔ)充會(huì)導(dǎo)致小鼠的三陰乳腺癌的患病率和大腦轉(zhuǎn)移率明顯增加。

其中，煙酰胺核糖補(bǔ)充組的10只小鼠中有7只形成了可檢測(cè)的腫瘤（70%），在對(duì)照組僅有55% 小鼠患有腫瘤，這一數(shù)據(jù)表明補(bǔ)充NR讓腫瘤患病率增加了27%！

此外，添加NR還顯著增加了腦轉(zhuǎn)移的形成，在添加NR組的11只小鼠中有9只形成了多個(gè)轉(zhuǎn)移（81.8%），而在對(duì)照組的12只小鼠中只有3只發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移（25%）。研究人員還測(cè)量了兩組小鼠腦部區(qū)域的生物發(fā)光信號(hào)，觀察到喂食富含NR飼料的小鼠的信號(hào)比對(duì)照組增加了3.8倍，這反映了大腦中轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量。

這些數(shù)據(jù)表明：添加NR會(huì)導(dǎo)致癌癥患病率顯著增高，并促進(jìn)癌癥的腦轉(zhuǎn)移。

Elena Goun教授推測(cè)，考慮到煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的作用是增加細(xì)胞能量、促進(jìn)修復(fù)和延緩衰老，如果人體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)癌細(xì)胞，對(duì)部分癌癥患者來說補(bǔ)充NAD+及其前體物質(zhì)則可能有適得其反的效果，令癌細(xì)胞長得更快、癌癥轉(zhuǎn)移得更為迅速。

這個(gè)研究雖然目前只在小鼠中進(jìn)行，補(bǔ)充煙酰胺核糖是否會(huì)促進(jìn)人體的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移尚待進(jìn)一步研究，但作者仍然提醒，癌癥患者可能需要對(duì)服用煙酰胺核糖補(bǔ)充劑保持警惕。