癌癥是一組以異常細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)和擴(kuò)散為特征的疾病。

目前，它是全球死亡的主要原因。該研究為關(guān)于癌癥的多個(gè)難題提供了答案，同時(shí)也揭示了需要進(jìn)一步研究的新領(lǐng)域。

康涅狄格健康大學(xué)、耶魯大學(xué)和約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，某些癌細(xì)胞具有逃避缺氧限制的能力，從而使癌細(xì)胞能夠繼續(xù)生長(zhǎng)。

該研究結(jié)果最近發(fā)表在《細(xì)胞系統(tǒng)》Cell Systems雜志上。該研究由生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授 Kshitiz 與來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家 Chi V. Dang 和來(lái)自耶魯大學(xué)的 Andre Levchenko 合作領(lǐng)導(dǎo)。

大約十年前，研究人員在觀察缺氧或缺氧條件下的癌細(xì)胞時(shí)觀察到一個(gè)奇怪的現(xiàn)象。

“隨著腫瘤的生長(zhǎng)和變大，它們會(huì)耗盡氧氣并產(chǎn)生新的血管，”Kshitiz 說(shuō)。“這導(dǎo)致缺氧，稱為缺氧。在缺氧條件下，細(xì)胞應(yīng)該會(huì)減慢它們的生長(zhǎng)速度，但當(dāng)然，癌癥會(huì)繼續(xù)變大。這提出了一個(gè)難題，但尚未解決?！?/span>

研究人員確定有一小部分細(xì)胞在“作弊”，或者重新連接它們的信號(hào)以允許它們分裂和生長(zhǎng)。解開(kāi)細(xì)胞如何作弊的謎團(tuán)，以及這種現(xiàn)象如何應(yīng)用于癌癥診斷，很快成為研究人員的工作重點(diǎn)。

在缺氧條件下，細(xì)胞會(huì)穩(wěn)定一種叫做 HIF-1 的蛋白質(zhì)，它是細(xì)胞中氧氣反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑。當(dāng)氧氣下降時(shí)，HIF-1 信號(hào)變高并使細(xì)胞進(jìn)入非功能狀態(tài)。HIF-1 指示細(xì)胞分裂機(jī)器停止工作，使用大量葡萄糖啟動(dòng)無(wú)氧呼吸，并使細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)以將血管引向自身。

在這項(xiàng)研究中，研究人員指出，一小部分細(xì)胞沒(méi)有穩(wěn)定 HIF-1，而是使蛋白質(zhì)振蕩——上下移動(dòng)。當(dāng) HIF-1 振蕩并從上升到下降再上升時(shí)，細(xì)胞可以逃脫 HIF-1 強(qiáng)加的暫停。通過(guò)這種方式，這些振蕩細(xì)胞欺騙并繼續(xù)分裂，盡管氧氣水平非常低。

Kshitiz 說(shuō)：“在癌細(xì)胞群中找到欺騙者，這些癌細(xì)胞本身也在欺騙正常細(xì)胞，這在很多層面上都很有趣。”

Levchenko 補(bǔ)充道：“我們?cè)谠S多系統(tǒng)中觀察到振蕩，但以前沒(méi)有記錄到 HIF-1 活動(dòng)的振蕩，這確實(shí)非常了不起?！?“我們特別感興趣的是，像這樣的振蕩如何被識(shí)別為觸發(fā)特定基因的信號(hào)?！?/span>

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞相互通信，使細(xì)胞能夠感知其他細(xì)胞的密度。當(dāng) HIF-1 因缺氧而升高時(shí)，細(xì)胞會(huì)在沒(méi)有氧氣的情況下產(chǎn)生能量。副產(chǎn)品是乳酸，如果肌肉沒(méi)有充分供氧，這種分子就會(huì)在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中讓我們抽筋。癌癥會(huì)在其環(huán)境中積累大量乳酸。Kshitiz 與加州大學(xué)舊金山分校的研究員 Junaid Afzal 合作，研究出導(dǎo)致乳酸破壞 HIF-1 穩(wěn)定性的詳細(xì)機(jī)制。

“即使在氧氣稀缺的情況下，過(guò)量的乳酸也會(huì)迫使細(xì)胞進(jìn)行呼吸，這會(huì)導(dǎo)致溶酶體中的 HIF-1 降解，溶酶體是細(xì)胞的回收中心，”Afzal 說(shuō)。

然而，問(wèn)題仍然存在，顯微鏡下的這些觀察結(jié)果對(duì)真實(shí)的癌癥病例有意義嗎？目前的技術(shù)并沒(méi)有提供一種有效的方法來(lái)在動(dòng)物受試者中測(cè)試這些預(yù)測(cè)——更不用說(shuō)人類受試者了。

Kshitiz 與 UConn Health Kshitiz 實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)生 Yasir Suhail 一起，利用這一新發(fā)現(xiàn)的信息，研究了人類發(fā)生的不同癌癥的基因構(gòu)成。

“我們的發(fā)現(xiàn)確實(shí)令人震驚，”Kshitiz 說(shuō)?！按蠖鄶?shù)基因的行為都符合預(yù)期，但有一組基因的行為與缺氧時(shí)的預(yù)期相反。這沒(méi)有多大意義；為什么在缺氧時(shí)開(kāi)啟的基因在缺氧振蕩時(shí)關(guān)閉？顯然，有什么東西在起作用?！?/span>

為了進(jìn)一步了解，Suhail 研究了所有人類癌癥中的這些基因，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)普遍現(xiàn)象。被振蕩關(guān)閉的基因在大多數(shù)癌癥中被關(guān)閉——這表明 HIF-1 水平的振蕩可能會(huì)減少腫瘤抑制基因并促進(jìn)大多數(shù)癌癥的癌癥生長(zhǎng)。

Kshitiz 說(shuō)：“最有趣的方面是這種現(xiàn)象在所有癌癥中的普遍性。似乎這種效應(yīng)是泛癌的，而不只是在任何癌癥中?！?/span>

這項(xiàng)研究揭示了這一獨(dú)特現(xiàn)象，解決了關(guān)于癌癥的幾個(gè)難題，同時(shí)開(kāi)辟了新的科學(xué)探索路線。

Kshitiz 說(shuō)：“這是許多機(jī)構(gòu)之間的大型合作，證明了深層次的科學(xué)問(wèn)題需要將多種類型的專業(yè)知識(shí)整合在一起?！?/span>

參考文獻(xiàn): “Lactate-dependent chaperone-mediated autophagy induces oscillatory HIF-1α activity promoting proliferation of hypoxic cells” by Junaid Kshitiz, Yasir Afzal, Hao Suhail, Maimon E. Chang, Archer Hubbi, Ruchi Hamidzadeh, Yamin Goyal, Peng Liu, Stefania Sun, Chi V. Nicoli and Andre Dang, 2 December 2022,Cell Systems.