約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)一步證實(shí)，一種負(fù)責(zé)關(guān)閉細(xì)胞自然“自殺”信號(hào)的基因，可能也是導(dǎo)致乳腺癌和黑色素瘤細(xì)胞對(duì)利用免疫系統(tǒng)治療癌癥的療法產(chǎn)生抗性的罪魁禍?zhǔn)住?月25日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》上的這項(xiàng)研究是在小鼠和人類(lèi)細(xì)胞上進(jìn)行的。

當(dāng)一個(gè)被稱(chēng)為BIRC2的基因超速運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，它會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的蛋白質(zhì)水平，或者說(shuō)是“過(guò)度表達(dá)”。約40%的乳腺癌會(huì)出現(xiàn)這種情況，尤其是更致命的三陰性乳腺癌，而且這種基因在黑色素瘤中過(guò)度表達(dá)的頻率尚不清楚。

研究人員說(shuō)，如果進(jìn)一步的研究確認(rèn)和完善新的發(fā)現(xiàn)，BIRC2過(guò)表達(dá)可能是免疫治療耐藥性的一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志，將進(jìn)一步推進(jìn)這一癌癥治療領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)療努力。這種標(biāo)記可以提醒臨床醫(yī)生使用阻斷該基因活性的藥物與免疫治療藥物相結(jié)合，形成一種強(qiáng)力雞尾酒療法，以殺死某些耐治療患者的癌癥。

“癌癥細(xì)胞使用許多途徑來(lái)逃避免疫系統(tǒng),因此我們的目標(biāo)是找到額外的藥物在我們的工具箱來(lái)補(bǔ)充當(dāng)前使用的免疫治療藥物,”約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳醫(yī)學(xué)、兒科學(xué)、腫瘤學(xué)、醫(yī)學(xué)、放射腫瘤學(xué)和生物化學(xué)教授、生物化學(xué)和約翰·霍普金斯細(xì)胞工程研究所血管項(xiàng)目主任Gregg Semenza說(shuō)。

由于發(fā)現(xiàn)了引導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)低氧水平的基因，Semenza在2019年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2018年，Semenza的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)缺氧基本上會(huì)使癌細(xì)胞變成生存機(jī)器。缺氧促使癌細(xì)胞啟動(dòng)三種基因，通過(guò)滅活免疫細(xì)胞的識(shí)別系統(tǒng)或“吃了我”信號(hào)來(lái)幫助它們逃避免疫系統(tǒng)。一種名為CD47的細(xì)胞表面蛋白是唯一一種“不要吃我”的信號(hào)，它可以阻止被稱(chēng)為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。其它的細(xì)胞表面蛋白，PDL1和CD73，阻止了被稱(chēng)為T(mén)淋巴細(xì)胞的免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。

Semenza說(shuō)，這些超級(jí)存活的癌細(xì)胞可以部分解釋為什么只有20%到30%的癌癥患者對(duì)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)針對(duì)癌細(xì)胞能力的藥物有反應(yīng)。

在目前的研究中，Semenza和團(tuán)隊(duì)以他的基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，從波士頓Dana Farber癌癥研究所的研究人員鑒定的325個(gè)人類(lèi)基因中進(jìn)行了篩選，該研究所的蛋白質(zhì)產(chǎn)品在黑色素瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，并與幫助癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的過(guò)程有關(guān)。

Semenza的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其中38個(gè)基因受到轉(zhuǎn)錄因子HIF-1的影響，HIF-1調(diào)節(jié)細(xì)胞如何適應(yīng)缺氧；在這38個(gè)樣本中有BIRC2(桿狀病毒IAP重復(fù)序列2)，已知它可以防止細(xì)胞“自殺”或凋亡，本質(zhì)上是一種程序性細(xì)胞死亡的形式，它可以抑制癌癥特有的不受抑制的細(xì)胞生長(zhǎng)。

BIRC2還阻止細(xì)胞分泌吸引免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)的蛋白質(zhì)。

首先，通過(guò)研究人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞的BIRC2基因組，Semenza的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)缺氧蛋白HIF1和HIF2在低氧條件下直接結(jié)合到BIRC2基因的一部分，從而確定了促進(jìn)BIRC2基因蛋白質(zhì)生產(chǎn)的直接機(jī)制。

然后，研究小組在小鼠體內(nèi)注射人類(lèi)乳腺癌或黑素瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因工程改造，只含有少量或不含有BIRC2基因表達(dá)，并檢測(cè)了它們的腫瘤是如何發(fā)展的。在注射了缺乏BIRC2表達(dá)的癌細(xì)胞的小鼠中，腫瘤的形成需要更長(zhǎng)的時(shí)間，大約三到四周，而在小鼠中通常需要兩周的時(shí)間。

由沒(méi)有BIRC2的癌細(xì)胞形成的腫瘤中，CXCL9蛋白的含量是其5倍，CXCL9蛋白能吸引免疫系統(tǒng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞到腫瘤部位。腫瘤形成的時(shí)間越長(zhǎng)，在腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞就越多。

Semenza指出，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)大量的免疫細(xì)胞是免疫治療成功的關(guān)鍵指標(biāo)。

接下來(lái)，為了確定免疫系統(tǒng)對(duì)他們觀察到的腫瘤生長(zhǎng)停滯是否至關(guān)重要，Semenza的研究小組將不含BIRC2的黑色素瘤和乳腺癌細(xì)胞注射到免疫系統(tǒng)失靈的小鼠體內(nèi)。他們發(fā)現(xiàn)，在大約兩周內(nèi)，腫瘤的生長(zhǎng)速度與普通腫瘤相同。Semenza說(shuō):“這表明，與BIRC2缺失相關(guān)的腫瘤生長(zhǎng)速度下降依賴(lài)于招募T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。” 

最后，Semenza和他的團(tuán)隊(duì)分析了植入人類(lèi)乳腺癌或黑素瘤的小鼠，這些小鼠要么產(chǎn)生BIRC2，要么被設(shè)計(jì)成缺乏BIRC2。他們給患有黑色素瘤的老鼠服用兩種經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于人類(lèi)的免疫療法，并用其中一種免疫療法藥物治療患有乳腺腫瘤的老鼠。在這兩種腫瘤中，免疫治療藥物僅對(duì)缺乏BIRC2的腫瘤有效。

被稱(chēng)為SMAC的實(shí)驗(yàn)藥物可以使BIRC2和其它抗細(xì)胞自殺蛋白失活，目前正在針對(duì)某些類(lèi)型的癌癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但Semenza說(shuō)，這些藥物單獨(dú)使用時(shí)效果不是很好。

Semenza說(shuō):“這些藥物可能對(duì)提高BIRC2水平高的腫瘤患者對(duì)免疫療法藥物的反應(yīng)非常有用?！?/p>

編譯/前瞻經(jīng)濟(jì)學(xué)人APP資訊組

原文來(lái)源：

https:///news/2020-09-effective-cancer-immunotherapy-linked-cell.html

http://dx./10.1016/j.celrep.2020.108073