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2019年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎已在瑞典卡洛琳斯卡醫(yī)學(xué)院揭曉，授予哈佛醫(yī)學(xué)院的William G.Kaelin,牛津大學(xué)的Peter J.Ratcliffe以及約翰霍普金斯大學(xué)的Gregg L.Semenza.，以表彰他們在細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制方面（'for their discoverys of how cells sense and adapt to oxygen availability'）做出的貢獻(xiàn)。值得一提的是，這三位科學(xué)家2016年曾獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。 （一） 看到新聞后我非常興奮，因為自己的博士論文就是研究“細(xì)胞氧氣感知通路和腦瘤之間的關(guān)系”。2009年，我最主要的研究成果作為封面文章發(fā)表在《癌癥細(xì)胞學(xué)》雜志上，一晃已經(jīng)過去10年了。 這次獲獎的三個人都是本領(lǐng)域如雷貫耳的人物，也是我的前輩和偶像。當(dāng)年在學(xué)術(shù)會議上，我經(jīng)常聆聽他們的報告，也有機(jī)會和他們私下交流。毫無疑問，他們都是頂尖科學(xué)家，獲得諾獎也是實至名歸。 研究細(xì)胞對氧氣的感知為何重要呢？ 就像每個人都有自己的生活環(huán)境，人體的每個細(xì)胞也都有著自己生活的“微環(huán)境”，包括氧氣、維生素、各種營養(yǎng)物質(zhì)、其它相互作用的細(xì)胞，等等等等。 隨著環(huán)境變化，人需要調(diào)整生活方式，不然就要出問題，比如熱了就要脫衣服，渴了就得喝水。所以，如何感知熱和渴，就是人能活下來的基礎(chǔ)。 同樣的，隨著微環(huán)境的變化，細(xì)胞也需要做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，不然也會出問題。氧氣含量不足（缺氧），是細(xì)胞經(jīng)常遇到的一種微環(huán)境變化。 有時缺氧是大環(huán)境造成的，比如人跑到西藏去玩，高原空氣稀薄，會造成細(xì)胞整體缺氧。 有時缺氧是局部環(huán)境造成的，比如正常胚胎細(xì)胞或者癌細(xì)胞生長很快，有時血管生長跟不上節(jié)奏，就會造成局部缺氧； 有時缺氧是病理造成的，比如基因突變導(dǎo)致的鐮刀型貧血癥，患者紅細(xì)胞攜氧能力大幅下降，導(dǎo)致體內(nèi)缺氧。 那細(xì)胞缺氧咋辦呢？ 首先，細(xì)胞得知道自己缺氧了，然后需要做出相應(yīng)的改變，調(diào)整細(xì)胞內(nèi)的信號，避免缺氧造成嚴(yán)重的細(xì)胞損傷，同時，還需要努力恢復(fù)氧氣供應(yīng)，盡量改變?nèi)毖鯛顟B(tài)。 感知氧氣濃度狀態(tài)，并做出調(diào)整，這就是“細(xì)胞氧氣感知通路”的核心。 細(xì)胞一旦缺氧后，就會激活“細(xì)胞缺氧反應(yīng)”，做出全方位的調(diào)整，比如：
…… （二） 以前，大家只是知道細(xì)胞能感知微環(huán)境中的氧氣濃度，但并不知道具體的原理是什么。正是由于這三位獲諾獎的科學(xué)家團(tuán)隊在90年代的開創(chuàng)性科研，我們才開始理解了這個細(xì)胞中最核心的系統(tǒng)之一，對細(xì)胞和分子生物學(xué)起到了巨大推動作用。  上圖是一個極其簡化的細(xì)胞氧氣感知反應(yīng)示意圖。這個具體分子機(jī)制非常復(fù)雜，今天就不展開講了，大家也不用糾結(jié)。 重要的是，這個通路和我們的生活方方面面都有密切關(guān)系。 比如，它能解釋為啥西藏人能在低氧的高原生活。 大家都知道，很多人去西藏都會因為缺氧出現(xiàn)高原反應(yīng)，頭暈眼花，渾身不舒服。但西藏人長期在這種環(huán)境下，卻能正常生活繁衍。為啥呢？ 直覺告訴我們，肯定是自然選擇帶來的適應(yīng)性。那到底是咋適應(yīng)的？西藏人和平原的人有啥不同？這個問題直到最近才有了答案。 中國和外國的科學(xué)家一起合作，對生活在高原上的西藏人做了基因檢測，發(fā)現(xiàn)他們很多都攜帶了一個重要的基因突變。而改變的這個基因，就是細(xì)胞氧氣感知反應(yīng)通路中的一個重要基因：HIF2a（缺氧誘導(dǎo)因子2A）。 正是這個細(xì)胞缺氧反應(yīng)通路基因的改變，讓藏族人的細(xì)胞氧氣感知反應(yīng)非常獨特，能更好地適應(yīng)缺氧的高原生活。 （三） 細(xì)胞氧氣感知通路能得諾獎，不止因為它解釋了基礎(chǔ)生物學(xué)的問題，也因為它和人類很多疾病密切相關(guān)，同時還帶來了一系列新藥研發(fā)。 貧血，也就是血紅蛋白濃度不足，會造成機(jī)體缺氧，出現(xiàn)頭暈等癥狀，影響生活質(zhì)量，嚴(yán)重的還可能致命。 隨著氧氣感知通路的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家想到，如果能開發(fā)藥物激活細(xì)胞對缺氧的反應(yīng)，就可能刺激細(xì)胞分泌信號分子，促使更多紅細(xì)胞生成，或者血管生長，從而提高體內(nèi)的攜氧量，改善貧血癥狀。 有一類叫HIF-PHI的新藥，就能干這個事情。去年中國剛剛上市的新藥羅沙司他，就是其中的代表。它獲批用于治療慢性腎病引起的貧血。 這個通路的藥物也可能用于治療癌癥！ 但和前面藥物相反，治療癌癥需要反向調(diào)節(jié)氧氣感知通路。不是激活“細(xì)胞缺氧反應(yīng)”，而是抑制。 癌癥細(xì)胞生長很快，血管往往跟不上，氧氣和養(yǎng)分都供應(yīng)不足，所以癌細(xì)胞經(jīng)常長期處在缺氧狀態(tài)，這會激活“細(xì)胞缺氧反應(yīng)”，一方面刺激新血管生成，為生長供應(yīng)能量，另一方面調(diào)節(jié)生長信號，避免因為缺氧死亡。 這導(dǎo)致一些癌細(xì)胞非常依賴“細(xì)胞缺氧反應(yīng)”里的一些重要分子，尤其是低氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainducible factors， HIFs)。 如果抑制低氧誘導(dǎo)因子，就可能抑制癌細(xì)胞對低氧的適應(yīng)性，從而真正的“餓死癌細(xì)胞”。這就帶來了另一類新藥：低氧誘導(dǎo)因子抑制劑。 多家公司都在開發(fā)這一類藥物，靶點各有不同。 今年5月，默沙東公司花22億美元收購了一個叫Peleton的生物技術(shù)公司，主要就因為它有一個叫PT2977的靶向藥物，能特異地抑制低氧誘導(dǎo)因子（HIF2a）。目前這個藥物正在2期臨床試驗，用于治療透明細(xì)胞腎癌。這種癌癥由于特定的基因突變，理論上特別依賴HIF2a這個基因。最近公布的臨床數(shù)據(jù)也確實讓人欣喜，后續(xù)研究值得期待。 總而言之，細(xì)胞氧氣感知通路非常重要，得諾獎也是實至名歸。期待這項重要的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)能帶來更多創(chuàng)新的藥物，給患者帶來福音！ 致敬生命！ 關(guān)于三位獲獎科學(xué)家 1954 年出生于英國蘭開夏郡，其在劍橋大學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，并在牛津大學(xué)接受了腎病學(xué)的專業(yè)培訓(xùn)，同時在牛津大學(xué)建立了自己獨立的研究小組，并于 1996 年成為正教授，目前 Sir Peter J. Ratcliffe 是 Francis Crick 研究所的臨床研究主任，牛津 Target 發(fā)現(xiàn)研究所的主任以及路德維希癌癥研究所的研究成員。 William G. Kaelin Jr. 接到獲獎電話的他，正獨自在家。身后鏡框里是他的妻子，乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜遥?003年被診斷為乳腺癌后又生存了12年，2015年因罹患惡性膠質(zhì)瘤去世。 1956 年出生于紐約，其獲得了哈佛大學(xué)的學(xué)士學(xué)位，并于 1984 年獲得了賓夕法尼亞大學(xué)費城醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，同時在杜克大學(xué)接受了兒科專家的培訓(xùn)，并在約翰霍普金斯大學(xué)進(jìn)行了博士后研究，建立了自己的研究團(tuán)隊，1999 年 Gregg L. Semenza 成為了約翰霍普金斯大學(xué)的正教授，從 2003 年開始擔(dān)任約翰霍普金細(xì)胞工程研究所血管研究計劃小組的主任。 接到獲獎電話的他，也正獨自在家。 _________ 上期文章 |
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