·目前披露的試驗(yàn)結(jié)果顯示，新藥Lecanemab為靶向Aβ同類AD疾病調(diào)修藥物的研發(fā)打了一劑“強(qiáng)心針”，也進(jìn)一步堅(jiān)定地支持了AD發(fā)病的“Aβ級(jí)聯(lián)瀑布假說(shuō)”。

9月27日，日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（Biogen）宣布，由其聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默新藥Lecanemab得到三期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，可以減緩阿爾茨海默早期患者的認(rèn)知衰退。

在這項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的全球驗(yàn)證性試驗(yàn)中，共有1795名阿爾茨海默早期患者參與。在18個(gè)月內(nèi)，每?jī)芍芙邮莒o脈注射新藥的患者，與對(duì)照組相比，基于臨床癡呆評(píng)分總和量表（CDR-SB），臨床衰退幅度減緩27%。而且在接受治療6個(gè)月時(shí)，用藥組和對(duì)照組就出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別。

公告稱，該臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。渤健首席執(zhí)行官 Michel Vounatsos 表示：“重要的是，研究表明，在疾病的早期階段，去除大腦中聚集的β淀粉樣蛋白（Aβ）與患者疾病的減緩有關(guān)?！?/p>

此前，渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的阿杜卡瑪單抗（Aducanumab），也是一款靶向Aβ的藥物，并成為近20年來(lái)首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茨海默新藥。但上市前后，圍繞其安全性及有效性的爭(zhēng)議不斷，隨后不僅歐洲和日本均拒絕了阿杜卡瑪單抗的上市申請(qǐng)，它也掉出了美國(guó)全面醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋的范圍。

阿爾茨海默新藥研發(fā)和臨床試驗(yàn)的高失敗率，也使得主流的“Aβ級(jí)聯(lián)瀑布假說(shuō)”蒙上陰影。該假說(shuō)認(rèn)為，Aβ是關(guān)鍵致病因子，通過(guò)直接毒性導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)生。而另一個(gè)重要的病理特征Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，要晚于Aβ發(fā)生。在整個(gè)病理進(jìn)程中Aβ處于更上游。人們?nèi)匀黄诖?，在早期減少Aβ沉積可以減緩阿爾茨海默的發(fā)病進(jìn)程。

Lecanemab就被寄托著這樣的希望。不過(guò)，它也存在一定的副作用，上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，有21.3%接受藥物治療的患者出現(xiàn)腦腫脹或腦出血。完整的研究結(jié)果預(yù)計(jì)將在11月29日的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)會(huì)議（CTAD）上公布。

有相關(guān)科學(xué)家告訴澎湃科技，Lecanemab算是真正意義上第一個(gè)成功的針對(duì)Aβ的藥物，如果后面上市后效果很好，那就是突破性的，但目前針對(duì)Aβ作用機(jī)制的質(zhì)疑比較多，如果Aβ不是“因”，那么針對(duì)Aβ的藥就沒(méi)道理成功，考慮到藥物研發(fā)總是遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于機(jī)制研究，且關(guān)于Aβ是因還是果的爭(zhēng)論還會(huì)持續(xù)很久，一切遠(yuǎn)未可知。

近日，澎湃科技連線復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰教授，解讀阿爾茨海默新藥臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀和前景。

對(duì)話

澎湃科技：渤健與衛(wèi)材公司近日宣布，Lecanemab在三期臨床試驗(yàn)中顯著減緩了阿爾茨海默早期患者的認(rèn)知水平衰退。你對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作何評(píng)價(jià)？它的意義是什么？這則新聞公布后，你獲得了哪些反饋？

郁金泰：試驗(yàn)結(jié)果是令人振奮的。本次公布Lecanemab的結(jié)果達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)，引起了社會(huì)各方的關(guān)注。醫(yī)療界同行們也在積極討論本次結(jié)果對(duì)AD這個(gè)疾病所帶來(lái)的意義。門診及病房也收到了不少患者和家屬的打聽(tīng)和咨詢，他們?yōu)锳D治療可能迎來(lái)新的希望而感到振奮。就披露的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，其為靶向Aβ同類AD疾病調(diào)修藥物的研發(fā)打了一劑“強(qiáng)心針”，也進(jìn)一步堅(jiān)定地支持了AD發(fā)病的“Aβ級(jí)聯(lián)瀑布假說(shuō)”。對(duì)AD患者來(lái)說(shuō)，意味著他們可能可以得到疾病修飾藥物治療，減緩病情進(jìn)展，而不只是單純改善癥狀。當(dāng)然這些還需要等待更多的數(shù)據(jù)披露及多個(gè)同類臨床試驗(yàn)證實(shí)。

澎湃科技：據(jù)悉，完整試驗(yàn)結(jié)果會(huì)在11月29日的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。你會(huì)重點(diǎn)關(guān)心哪些方面？

郁金泰：渤健與衛(wèi)材通告Lecanemab在三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)，但就目前披露數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，還有一些細(xì)節(jié)并未闡明，如次要臨床終點(diǎn)（治療18個(gè)月后的Aβ-PET掃描、ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS MCI-ADL）告知達(dá)到，但是沒(méi)有具體的數(shù)據(jù)披露出來(lái)，特別是評(píng)估受試者日常生活能力的ADL結(jié)果，對(duì)阿爾茨海默病患者來(lái)說(shuō)可能意義更大。CLARITY-AD研究設(shè)計(jì)還包含了一個(gè)擴(kuò)展階段（Extension phase），擴(kuò)展階段CDR-SB的評(píng)分變化以及不良事件數(shù)據(jù)沒(méi)有做披露。這些都需要待完整試驗(yàn)結(jié)果公布。另外Lecanemab的另一項(xiàng)三期研究（AHEAD 3-45）進(jìn)展也期待能在大會(huì)上有所披露。

澎湃科技：Aβ單抗藥過(guò)去臨床試驗(yàn)結(jié)果均不佳。同樣由渤健與衛(wèi)材基于該機(jī)制合作研發(fā)的Aducanumab單抗，上市之路飽受非議。你認(rèn)為背后的原因是什么？

郁金泰：（1）EMERGE和ENGAGE這兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)是Aducanumab單抗獲得FDA審批上市的重磅臨床試驗(yàn)。在EMERGE臨床試驗(yàn)中，接受高劑量Aducanumab治療的患者組，CDR-SB評(píng)分降低22%，而在ENGAGE臨床試驗(yàn)中，同樣接受高劑量Aducanumab治療的患者組CDR-SB評(píng)分反而升高了2%，兩項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)相同，卻未得到一致的結(jié)果。

（2）AD發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，Aβ級(jí)聯(lián)瀑布假說(shuō)雖是AD發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)之一，但并未得到完全公認(rèn)，以往有些藥物在Aβ蛋白減少方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但在臨床上未有比較好的療效，以Aβ斑塊減少作為Aducanumab單抗臨床研究的替代終點(diǎn)受到質(zhì)疑。

（3）Aducanumab和Lecanemab雖然都屬于Aβ單抗藥，但是它們的作用靶點(diǎn)并不完全一樣，Aducanumab主要結(jié)合和清除Aβ纖維，而Lecanemab主要結(jié)合和清除Aβ原纖維。

澎湃科技：Lecanemab有什么新的特點(diǎn)，在采取的臨床試驗(yàn)策略上是否有不同之處？

郁金泰：Lecanemab是一種人源化、單克隆、抗Aβ可溶性聚合體（原纖維）抗體，通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)清除毒性Aβ聚集體，是目前唯一無(wú)需劑量滴定即可使用的Aβ抗體。在試驗(yàn)策略上，試驗(yàn)采用了Aβ-PET和腦脊液檢測(cè)精準(zhǔn)入組AD患者，避免了既往研究采用單純臨床診斷可能造成非AD患者誤診入組。到AD后期階段Aβ聚集已經(jīng)達(dá)到了平臺(tái)期并且往往已經(jīng)引起了神經(jīng)元不可逆的損傷，Aβ單抗很難取得顯著的改善作用，試驗(yàn)選擇了恰當(dāng)?shù)母深A(yù)時(shí)機(jī)，針對(duì)AD早期患者給予用藥。

澎湃科技：Lecanemab如獲批上市，是否會(huì)支持阿爾茨海默“淀粉樣蛋白假說(shuō)”？預(yù)計(jì)對(duì)阿爾茨海默病醫(yī)療會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響？

郁金泰：目前AD發(fā)病機(jī)制未完全闡明，包括Aβ級(jí)聯(lián)瀑布假說(shuō)、Tau蛋白假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、血管假說(shuō)、炎癥假說(shuō)等。大量靶向Aβ的臨床研究失敗引起了研究人員對(duì)Amyloid理論的質(zhì)疑。若Lecanemab能獲批上市，肯定進(jìn)一步堅(jiān)定地支持了AD發(fā)病的“Aβ級(jí)聯(lián)瀑布假說(shuō)”，Aβ確實(shí)是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制當(dāng)中最重要的一環(huán)。若Lecanemab能繼Aducanumab單抗后獲批上市，可能意味著AD疾病調(diào)修治療和研究新時(shí)代的到來(lái)，展示了科學(xué)在解決嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題方面的力量。這也會(huì)鼓舞生物制藥公司繼續(xù)加強(qiáng)AD疾病調(diào)修藥物的研發(fā)，使AD、甚至其他神經(jīng)退行性疾病獲得更多、更精準(zhǔn)、更高效的治療藥物和策略。

澎湃科技：目前在研的還有哪些藥物，主要基于哪些病理機(jī)制？你最看好哪一類的開(kāi)發(fā)前景？

郁金泰：目前全球正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)約有1172個(gè)，相關(guān)的藥物約有143種。AD藥物研發(fā)主要集中于疾病修飾治療，包括靶向Aβ、Tau蛋白的藥物。而針對(duì)神經(jīng)炎癥、突觸可塑性、神經(jīng)保護(hù)、靶向ApoE、神經(jīng)遞質(zhì)受體、氧化應(yīng)激的藥物也有布局。疾病修飾治療藥物可以從發(fā)病機(jī)制上延緩AD的病理進(jìn)程，降低疾病負(fù)擔(dān)，是研發(fā)熱點(diǎn)。疾病修飾治療多針對(duì)早期AD患者，對(duì)于中、晚期AD患者，目前在積極研發(fā)改善認(rèn)知、減輕精神行為癥狀、提高日常生活能力和生活質(zhì)量的藥物與非藥物手段。

就目前AD上市藥物以及相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，靶向Aβ的藥物最具有開(kāi)發(fā)前景。Aducanumab單抗已被FDA批準(zhǔn)上市。本次公布Lecanemab的結(jié)果達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。其他針對(duì)AD早期Aβ清除的同類藥物如羅氏公司的Gantenerumab和禮來(lái)公司的Donanemab，它們前期的臨床試驗(yàn)也均顯示了非常好的結(jié)果，目前也均已獲得了美國(guó)FDA突破性療法的認(rèn)定，正在開(kāi)展全球多中心的3期臨床試驗(yàn)，結(jié)果也非常值得期待。