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或?qū)⒊蔀槿蚴讉€(gè)明確能減緩AD病程的藥物，但圍繞該藥的討論遠(yuǎn)未結(jié)束。 撰文 | 凌駿 當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月29日，衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）發(fā)布消息，新研發(fā)的阿爾茨海默病 (AD)藥物lecanemab在3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，顯著改善患者的癡呆臨床評(píng)分。試驗(yàn)數(shù)據(jù)同日刊登于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，或?qū)⒊蔀槿蚴讉€(gè)明確能減緩AD病程的藥物。 相關(guān)消息迅速引爆業(yè)界。目前全球約有超5000萬AD患者，而我國(guó)60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者，其中1000萬患有AD，但卻始終缺乏有效藥物，造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)?！都~約時(shí)報(bào)》此前援引業(yè)內(nèi)人士估計(jì)指出，任何有效的AD藥物都將成為價(jià)值數(shù)十億美元的“重磅炸彈”。 “這是迄今為止藥物研究中最令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)?！泵绹?guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)評(píng)價(jià)該藥物稱，“它有可能改變疾病進(jìn)程，幫助患者在早期階段保持獨(dú)立生活能力、參與日常生活?！?/div> 認(rèn)知衰退程度較安慰劑組減少27% Lecanemab是一款旨在去除β-淀粉樣蛋白（Aβ）的藥物。在一種經(jīng)典假說中，淀粉樣蛋白是一種有毒的蛋白質(zhì)，損傷大腦，從而導(dǎo)致AD。 藥物3期臨床試驗(yàn)于2019年3月至2021年3月在北美、歐洲和亞洲的235個(gè)中心進(jìn)行，涉及1795名50至90歲間，因患有早期或輕度AD而出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙的成年人。 其中，大約一半的參與者接受了lecanemab治療，每?jī)芍莒o脈注射一次，其他人則使用安慰劑。 研究發(fā)現(xiàn)，所有患者在試驗(yàn)開始時(shí)“臨床癡呆評(píng)分”約為3.2，而到18個(gè)月時(shí)，lecanemab組的評(píng)分上升了1.21，安慰劑組上升1.66 分。lecanemab認(rèn)知衰退程度相較安慰劑組減少27%，達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)。 同時(shí)，患者大腦內(nèi)的淀粉樣蛋白水平也明顯下降。根據(jù)一份測(cè)試量表，18個(gè)月時(shí)lecanemab組的淀粉樣蛋白水平平均下降55.48個(gè)單位，而安慰劑組則上升了3.64。 業(yè)內(nèi)認(rèn)為，該結(jié)果是里程碑式的。過去幾十年，學(xué)界都在試圖延緩AD患者的疾病進(jìn)展，卻幾乎未取得任何突破——隨著時(shí)間推移，患者不僅會(huì)出現(xiàn)記憶力衰退，還可能出現(xiàn)精神行為癥狀，甚至攻擊他人。 基于試驗(yàn)結(jié)果，“l(fā)ecanemab可能對(duì)早期AD患者及其家人，產(chǎn)生具有臨床意義的改變?！毙l(wèi)材公司的AD專家Lynn Kramer博士在新聞發(fā)布會(huì)上說。 益處也伴隨著一些副作用，試驗(yàn)顯示，接受藥物治療的患者中，12.6%的人出現(xiàn)腦腫脹，17.3%出現(xiàn)腦出血（影像學(xué)層面），而安慰劑組分別為1.7%和約9%。癥狀性腦出血的發(fā)生率在lecanemab組為 0.7%，安慰劑組為0.2%。 但上述副作用的發(fā)生率要低于此前大部分同類型藥物。 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前AD藥物的研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。當(dāng)面對(duì)無有效治療方式的嚴(yán)重疾病時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)、醫(yī)生和患者對(duì)特效療法的副作用接受程度和范圍，也會(huì)更高。 能否扭轉(zhuǎn)阿爾茨海默病治療困局？ 去年之前，AD新藥領(lǐng)域已有近20年的空白。 直到2021年6月7日，美國(guó)FDA通過加速審批渠道批準(zhǔn)了自2003年來第一個(gè)AD新藥——Aduhelm，卻引發(fā)了業(yè)內(nèi)對(duì)相關(guān)審批標(biāo)準(zhǔn)的重大爭(zhēng)議。 和lecanemab一樣，Aduhelm也是一款抗淀粉樣蛋白藥物，同樣來自渤健公司。在前期的臨床試驗(yàn)中，Aduhelm僅從生物學(xué)標(biāo)志物層面觀察到了效果，即大腦中淀粉樣蛋白斑塊有所減少，但幾乎沒有證據(jù)能體現(xiàn)出現(xiàn)實(shí)層面的疾病改善。 雖然獲批上市，但具大的爭(zhēng)議讓Aduhelm的商業(yè)化道路宣告失敗。不同的是，本次lecanemab的臨床數(shù)據(jù)似乎表現(xiàn)出了更強(qiáng)的說服力，南加州大學(xué)加州阿爾茨海默病中心主任Lon Schneider博士認(rèn)為，基于研究結(jié)果，新的藥物似乎能一掃此前的“陰霾”。 另值得注意的是，lecanemab的臨床試驗(yàn)也是迄今為止規(guī)模最大，表明清除大腦中由淀粉樣蛋白形成的斑塊，或能減緩AD進(jìn)展的臨床試驗(yàn)。 事實(shí)上，關(guān)于AD的致病機(jī)制目前仍無定論，包括β-淀粉樣蛋白假說、神經(jīng)遞質(zhì)假說、Tau蛋白假說等等，眾說紛紜。今年7月21日, Science（《科學(xué)》）重磅發(fā)文揭露了一起學(xué)術(shù)造假，矛頭直指Aβ56寡聚物結(jié)構(gòu)的機(jī)制研究。 雖然Aβ56只是β-淀粉樣蛋白的其中一種寡聚物結(jié)構(gòu)，但這依舊削弱了業(yè)內(nèi)對(duì)β-淀粉樣蛋白假說的信任——過去幾十年間，已有數(shù)不清的人力、資金投入到該假說領(lǐng)域。 lecanemab的試驗(yàn)結(jié)果“證明了淀粉樣蛋白假說?！毙l(wèi)材首席執(zhí)行官Haruo Naito在此前的一份聲明中稱。 但也有專家暫時(shí)持保守態(tài)度。雖然lecanemab組認(rèn)知功能下降速度相對(duì)減緩了27%，但在絕對(duì)數(shù)字上，18分認(rèn)知量表中僅相差 0.45分。一些專家認(rèn)為該藥物減緩認(rèn)知下降的能力，充其量是“適度的”，可能不是輕度早期階段患者能注意到的差異。 “對(duì)于患者和護(hù)理人員來說，這種微小的好處意味著什么？”未參與試驗(yàn)的加州大學(xué)舊金山分校Kristine Yaffe博士對(duì)《紐約時(shí)報(bào)》表示，包括副作用、頻繁輸液和藥物本身的價(jià)格，是否符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)，如何評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)比，見仁見智。 此外，若lecanemab最終獲批上市，也將對(duì)臨床醫(yī)生提出更高的要求，精準(zhǔn)分析何種患者更加適合使用該藥物。一種方法被稱為藥物基因組學(xué)，即對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的基因檢測(cè)，作為臨床用藥指導(dǎo)。比如，攜帶APOE4等位基因的AD患者可能藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)更高。 據(jù)悉，美國(guó)FDA已接受了該藥物生物制品許可申請(qǐng)（ BLA ），并授予優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)在2023年1月6日前做出決定。若結(jié)果積極，公司還將在3月之前向 FDA 提交傳統(tǒng)批準(zhǔn)申請(qǐng)，并將在日本和歐洲申請(qǐng)批準(zhǔn)。 參考文獻(xiàn)： 1：Experimental drug appears to slow progression of Alzheimer’s disease in clinical trial but raises safety concerns，https://edition./2022/11/29/health/lecanemab-alzheimers-drug-study 2: Alzheimer’s Drug May Benefit Some Patients, New Data Shows，https://www./2022/11/29/health/lecanemab-alzheimers-drug.html 來源：醫(yī)學(xué)界 責(zé)編：田棟梁 校對(duì)：臧恒佳 編輯：趙 靜 *'醫(yī)學(xué)界'力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。
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