近日，我國醫(yī)學(xué)團隊報道了一例19歲被臨床診斷為阿爾茨海默癥的病例，該病例是目前已被報道的這一疾病最年輕的病例。與此同時，2月9日，由渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的Aducanumab向國家藥監(jiān)局遞交了臨床試驗申請。這是一款在經(jīng)歷了18年的空白期后，美國FDA批準(zhǔn)的首款阿爾茨海默癥新藥。這兩則事件再次引起了人們對阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的關(guān)注。

多年來，全球藥企投入了巨大的經(jīng)費進行阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)，但大部分以失敗告終，研發(fā)之路仍長路漫漫。

致病機制的迷霧

1907年，德國醫(yī)生Alois Alzheimer發(fā)表了一個病例，他持續(xù)跟蹤一名女性患者的病程進展直至她在發(fā)病后四年半死亡，并在患者腦組織中發(fā)現(xiàn)大量神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。1910年，德國著名精神病學(xué)家Emil Kraepelin首次將由此種病理改變引起的臨床癥狀與體征命名為“阿爾茨海默癥”。在中國，該疾病也被成為“老年癡呆”。

對于阿爾茨海默癥癥的研究迄今已過百年，但依然未取得突破性進展。

根據(jù)國際阿爾茨海默癥協(xié)會的數(shù)據(jù)顯示，全球大約有5000萬阿爾茨海默癥患者，其中近60%生活在低收入和中等收入國家，預(yù)計到2030年全球患者總數(shù)將達8200萬，到2050年將達1.52億；我國每年至少有30萬新發(fā)病例，目前患者數(shù)已超過1000萬，占全球阿爾茨海默癥患者總?cè)藬?shù)的25%，這一數(shù)字還在隨著人口老齡化不斷攀升。

來源：https://www.sohu.com/a/367560276_466445

因此，阿爾茨海默癥治療藥物存在巨大且急迫的需求。

阿爾茨海默癥的發(fā)病機制復(fù)雜，至今仍未完全破譯具體機制，目前主流認(rèn)可度較高的發(fā)病機制主要有兩個假說：腦內(nèi)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白（Aβ）逐漸沉積和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白聚集導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡和認(rèn)知障礙。

Aβ蛋白沉積

Aβ蛋白是淀粉樣神經(jīng)炎斑塊的主要成分，由淀粉樣前體蛋白（APP）代謝產(chǎn)生。APP是I型跨膜糖蛋白，經(jīng)過一系列的裂解和結(jié)合，釋放Aβ蛋白和細(xì)胞內(nèi)肽（AICD）。Aβ蛋白在神經(jīng)元活動增強的環(huán)境下分泌釋放到細(xì)胞間質(zhì)液中，聚集形成寡聚體、原纖維，最終形成斑塊。

Aβ蛋白沉積，來源：MedChemExpress

Tau蛋白聚集

Tau蛋白與認(rèn)知障礙的進展密切相關(guān)。在正常情況下，Tau蛋白通常以其天然單體形式存在，但是在阿爾茨海默癥患者的大腦中，Tau蛋白聚集物以一種固定的方式沿著神經(jīng)解剖連接線發(fā)生。錯誤折疊的Tau蛋白促進天然Tau單體的錯誤折疊，進一步導(dǎo)致新的病理Tau蛋白聚集物產(chǎn)生。

tau蛋白聚集過程，

來源：http://www./xwzx_1795.html

除了以上兩個假說，還存在膽堿能神經(jīng)元假說、胰島素假說、自由基損傷假說等，但目前單一的假說并不能解釋阿爾茨海默癥的全部發(fā)病特征。

在近期，又有兩項關(guān)于阿爾茨海默癥發(fā)病機制的重磅研究被發(fā)表，一是來自我國西湖大學(xué)施一公團隊進一步揭示了APOE4可能是阿爾茲海默癥最大的風(fēng)險基因，該成果發(fā)布在《細(xì)胞研究》期刊上；二是麻省理工的研究團隊發(fā)現(xiàn)APOE4基因會導(dǎo)致隔離神經(jīng)纖維的脂質(zhì)失調(diào)，進而影響神經(jīng)元連接性，該成果發(fā)布在《Nature》上。

正是由于發(fā)病機制的不明確，現(xiàn)階段藥物研發(fā)大部分轉(zhuǎn)為開發(fā)基于各種假說理論的對因治療藥物，包括AChE(乙酰膽堿酯酶)抑制劑、β淀粉樣蛋白拮抗劑、淀粉樣蛋白沉淀抑制劑、β淀粉樣蛋白合成抑制劑、Tau蛋白抑制劑、Tau蛋白聚集抑制劑、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗劑、BuChE(丁酰膽堿酯酶)抑制劑等。

同樣，也是由于發(fā)病機制的不明確，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗，研發(fā)的失敗率高達99.6%。

直到2021年6月，美國FDA批準(zhǔn)了Aducanumab的上市，才終結(jié)了2003年之后未有阿爾茨海默癥治療藥物獲批的尷尬處境。

但是，這款藥物的上市卻引起了很大的爭議。

在爭議中前行

Aducanumab是一款靶向β淀粉樣蛋白的全人源單抗，可選擇性地與阿爾茨海默癥患者腦中沉積的淀粉樣蛋白結(jié)合，再通過激活免疫系統(tǒng)，將沉積蛋白清除。

2007年，渤健(Biogen)從Neurimmune公司獲得該藥的開發(fā)和營銷權(quán)。同年，渤健與衛(wèi)材(Eisai)達成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化Aducanumab；2019年3月，在兩項臨床試驗ENGAGE和EMERGE研究因獨立委員會評估，該藥不太可能改善阿爾茨海默癥患者認(rèn)知功能而提前終止；2019年10月，渤健經(jīng)過對這兩項研究更大數(shù)據(jù)集分析發(fā)現(xiàn)，此前對Aducanumab無效性分析的假設(shè)是不成立的。

于是，2020年8月，渤健向美國FDA重新提交了上市申請，并被納入優(yōu)先審評通道。

但是在之后的2020年11月美國FDA針對Aducanumab召開的專家咨詢會上，11位專家對于臨床數(shù)據(jù)能否支持有效性的問題幾乎都投了反對票。其中三名成員——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim還在JAMA的一篇文章中發(fā)表了他們對Aducanumab的反對意見。

2021年6月，美國FDA未遵循專家顧問委員會的意見，仍然堅持批準(zhǔn)上市，這也導(dǎo)致了其中一些專家以辭職方式表達抗議。

來源：《JAMA》雜志

在中國，同樣也有一款飽受爭議的阿爾茨海默癥治療藥物——甘露特納（商品名：九期一）。

2019年11月，國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷研發(fā)的甘露特納用于治療輕度至中度阿爾茨海默癥癥。此舉引發(fā)了業(yè)內(nèi)多種爭議：一方面是有條件批準(zhǔn)下僅完成了II期臨床，較短的觀察期能否證明持續(xù)療效；另一方面在作用機制上，甘露特納是全球首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默癥治療藥物，通過重塑腸道菌群平衡，抑制菌群特定代謝產(chǎn)物異常增多，減少外周及中樞炎癥，從而改善認(rèn)知功能障礙，而這并非業(yè)界認(rèn)為的阿爾茨海默癥主流病因。

來源：上海綠谷制藥官網(wǎng)

拿不出足夠的臨床試驗證據(jù)是上述兩款獲批藥物被質(zhì)疑的主要原因。

不過很快，另一款藥物就拿出來足夠的臨床試驗數(shù)據(jù)。

在Aducanumab獲批之后，渤健和衛(wèi)材又聯(lián)合宣布，美國FDA授予其針對Aβ的另一款在研抗體Lecanemab（BAN2401）突破性療法認(rèn)定。雖然同為Aβ單抗，Lecanemab就順利得多，主要是由于Lecanemab相比Aducanumab效果明確，且有充分的臨床數(shù)據(jù)。

2022年11月，Lecanemab的III期試驗的詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)在第15屆阿爾茨海默癥臨床試驗（CTAD）會議上被公開。該試驗歷時18個月，一半志愿者每兩周注射一次Lecanemab，而另一半則服用安慰劑。結(jié)果顯示，服用Lecanemab的患者記憶力和思維敏捷度下降速度減慢了27%。

Lecanemab相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，來源：渤健官網(wǎng)

這個結(jié)論大大提振了人們對該藥成功的信心，該藥也被視為人類距離攻破老年癡呆癥最近的一次嘗試。但是伴隨著這樣療效的是令人擔(dān)憂的安全性：實驗組患者有17.3%有腦部出血跡象、12.6%出現(xiàn)腦水腫，對照組患者僅有9%腦部出血、1.7%腦水腫。

實際上，關(guān)于Lecanemab的安全性，業(yè)界一致持懷疑態(tài)度，已經(jīng)有多個死亡病例疑似與該藥有關(guān)。

不過這并未影響Lecanemab的順利獲批，2023年1月Lecanemab的PDUFA（處方藥用戶費用法案）正式生效，成為全球第2款獲批上市的Aβ單抗。這也使得Aβ單抗研發(fā)路線大受鼓舞。

正在路上的項目

目前全球批準(zhǔn)用于阿爾茨海默癥治療的藥物包括：美金剛，卡巴拉汀，多奈哌齊，加蘭他敏，及美金剛-多奈哌齊復(fù)方制劑五種，品種不多但占據(jù)了全球阿爾茨海默癥治療藥市場的八成以上；中國已批準(zhǔn)的藥物主要有AChEI和NMDA受體拮抗劑、促智類輔助治療藥物、甘露特納等。

據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，截至目前，已有1066項與阿爾茨海默癥有關(guān)的在研項目完成或正在進行中；其中，處于臨床III期有37個在研項目。

阿爾茨海默癥有關(guān)的在研項目情況，來源：藥渡數(shù)據(jù)

在Aβ單抗研發(fā)路線除了上述已獲批的兩款單抗，還包括禮來的Donanemab和羅氏的Gantenerumab也備受關(guān)注。

2022年11月，禮來宣布其Donanemab治療早期阿爾茨海默癥III期研究TRAILblazer-ALZ 4在6個月分析中達到所有主要和次要終點，這是一項Donanemab和Aducanumab的頭對頭研究。

在治療6個月后，Donanemab和Aducanumab組達到淀粉樣蛋白斑塊完全清除（定義為淀粉樣蛋白等級＜24.1CL）的患者比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線水平降低了65.2%和17%。

Donanemab是一種靶向被稱為N3pG的修飾化β淀粉樣蛋白斑塊的在研抗體藥物。2021年6月，基于其II期臨床數(shù)據(jù)，美國FDA授予該藥治療阿爾茨海默癥的突破性療法認(rèn)定。不過在今年1月，美國FDA拒絕了禮來加速批準(zhǔn)Donanemab的申請，原因是該公司沒有提交足夠的接受了至少一年治療的病人的試驗數(shù)據(jù)。

Donanemab作用機制，

來源：https://www.vodjk.com/news/210625/1682958.shtml

同樣是去年11月，羅氏公布了其皮下注射Aβ單抗Gantenerumab針對早期阿爾茨海默癥患者兩項III期GRADUATE研究的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，這兩項研究沒有達到改善認(rèn)知損傷臨床的主要終點，該藥清除β-淀粉樣蛋白的水平低于預(yù)期。

值得注意的是，Gantenerumab曾在2014年的關(guān)鍵試驗中失敗，在2020年的另一項關(guān)于家族性阿爾茨海默癥的研究中失敗，盡管成功降低了淀粉樣蛋白水平。不過，羅氏認(rèn)為，2014年的研究中產(chǎn)品劑量過低，因此啟動了兩項III期試驗，其劑量是前者的四倍。

此番再次受挫，Gantenerumab的前景也再度黯淡。

全球進入臨床III期的阿爾茨海默癥研發(fā)管線

來源：參考資料4

事實上，除了Aβ單抗研發(fā)路線，其他研發(fā)路線也在不斷取得進展。這其中活躍著許多國內(nèi)藥企的身影：

Semorinemab是一種人源化的抗tau IgG4單克隆抗體，由基因泰克開發(fā)；

Atuzaginstat是一款牙齦菌蛋白酶（gingipain）抑制劑，可以降低牙齦卟啉單胞菌毒性，降低細(xì)菌負(fù)荷，從而改善阿爾茨海默癥進展；

ATH-1017是一種小分子藥物，旨在增強肝細(xì)胞生長因子在其受體MET上的活性，由Athira Pharma開發(fā)；

AGB101是一款低劑量的抗癲癇藥物，使早期阿爾茨海默癥患者海馬回出現(xiàn)神經(jīng)過度活躍的情況減弱，由AgeneBio開發(fā)等；

Protollin是第一個被用于預(yù)防阿爾茨海默癥的鼻腔疫苗，由天境生物和恩華藥業(yè)License-in等。

結(jié) 語

臨床上使用的阿爾茨海默癥治療藥物，雖能起到一定的緩解作用，但最終無法控制疾病的惡化，因此迫切需要加快新藥研發(fā)的進度。獲批的兩款A(yù)β單抗雖然暫時提升了研發(fā)士氣，但從臨床試驗數(shù)據(jù)中我們也看到，這還不是真正有效的藥物。

目前，除了靶向病理蛋白Aβ和Tau兩條研發(fā)路線之外，越來越多的項目走了另外的路線，一個競合時代即將到來。

參考資料：

1、各大上市公司官網(wǎng)、年報等

2、《阿爾茨海默癥藥物研發(fā)歷程回顧及最新進展》，藥渡經(jīng)緯，2022-2-4

3、《阿爾茨海默病千億市場終破局：不同的藥物，相似的爭議》，新康界，2021-6-12

4、《2022，阿爾茨海默病的研發(fā)管線正在突飛猛進！》，藥時空，2022-9-3

5、《2021年度阿爾茲海默癥(AD)新藥研發(fā)進展梳理》，求實藥社，2021-12-16