血脂管理是心血管風險管理的重要環(huán)節(jié)。有研究顯示，ASCVD 的罹患風險會隨 LDL-C 水平的下降而穩(wěn)步降低，LDL-C 每降低 1.0 mmol/L 可使相對風險下降達 22%^[1]。由此可見，更低的 LDL-C 水平可帶來更多的心血管事件風險下降，這也推動指南不斷向更低的降脂目標進發(fā)，促發(fā)了臨床降脂策略向控制 LDL-C「低一些好一些」的認識變化。

然而，對于臨床醫(yī)生來說，患者因「頻繁用藥」帶來的依從性降低和「強化降脂后仍不達標」的顧慮，以及因此而加碼的殘余心血管風險，都是目前血脂管理面臨的挑戰(zhàn)。

2022 年 4 月 2～4 日，第 71 屆美國心臟病學會科學年會（ACC 2022）在華盛頓召開，會上發(fā)布了多項血脂領域的最新臨床試驗（LBCT）結果和相關研究壁報。傳統(tǒng)小分子藥物由于其藥效時間較短，可成藥靶點選擇有限等不足，促發(fā)了科研人員研發(fā)新型小核酸藥物的動力。本次 ACC 大會降脂方面相關內容也聚焦了不少小核酸藥物相關研究結果，靶點涵蓋了近年來備受關注的 PCSK9，以及新興的潛在靶點 Lp(a)和 ANGPLT3。今天我們就來一起看看吧！

藥物闡述 Inclisiran 作為一款靶向 PCSK9 的小干擾 RNA（siRNA）藥物，可通過肝細胞表面受體定向進入肝細胞，利用 RNA 干擾機制特異性降解 PCSK9 mRNA，影響其蛋白翻譯，從而降低 PCSK9 和 LDL-C 水平。全球三期研究 ORION-10 研究顯示，Inclisiran 可一年兩針皮下注射，降低 ASCVD 人群中 LDL-C 達 52.3%。

研究設計 通過網絡 Meta 分析（Network Meta-analysis），了解 inclisiran、PCSK9 單抗、依折麥布和安慰劑的比較療效（LDL-C 較基線的百分比變化）。

入選標準 共 11 項隨機對照研究符合入選標準（如下圖 1），研究人群為接受最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布治療后 LDL-C 水平仍升高的 ASCVD 或 ASCVD 高危成年患者，評估第 24 周（第 6 個月）時 LDL-C 較基線的變化百分比。同時進行情景分析，比較第 12 周（第 3 個月）和第 72 周（第 18 個月）的療效。

研究結果 第 24 周時，Inclisiran 和 PCSK9 單抗在降低 ASCVD 或 ASCVD 高?；颊叩?LDL-C 降幅相當，且顯著優(yōu)于安慰劑和依折麥布。

圖 1：Inclisiran、PCSK9 單抗和依折麥布在 ASCVD 或 ASCVD 高危人群治療的網絡 Meta 分析

藥物闡述 AZD8233 是一款靶向 PCSK9 的反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向干預肝細胞內 PCSK9 mRNA 的翻譯和蛋白合成，從而降低 LDL-C 水平。

研究設計 ETESIAN 是一項隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照，用于探索劑量范圍的臨床 2b 期研究（NCT04641299），旨在探討 AZD8233 的臨床有效性、安全性與耐受性。該項研究跨 3 國 19 個地區(qū)，共納入 119 名血脂異常患者。納入標準為 18～75 歲正在接受他汀治療（70 mg/dL ≤ LDL-C ＜ 190 mg/dL，甘油三酯 ＜ 400 mg/dL）的患者，將其隨機按照 1:1:1:1 分配至 AZD8233 不同注射劑量組（分別為 90 mg，50 mg，15 mg）和安慰劑組（給藥方案如下圖）。主要結局指標為 12 周時評估 AZD8233 不同劑量與安慰劑相比對 LDL-C 的降低效果。

研究結果 12 周時，AZD8233（不同劑量組）與安慰劑組相比，均可顯著降低 LDL-C 和 PCSK9 水平，與基線相比，50 mg 劑量注射組 LDL-C 下降 72% (95% CI: -78, -65)，PCSK9 下降 88%(95% CI: -91, -84) ；90 mg 劑量注射組 LDL-C下降 79%（-83, -74)，PCSK9 下降 93%(95% CI: -95, -91)。由此可見，AZD8233 可顯著降低 LDL-C 及 PCSK9 水平，且呈劑量相關性，臨床耐受性良好。

圖 2：AZD8233 注射可實現(xiàn) PCSK9 水平降低超 90％，LDL-C 水平降低 70％

藥物闡述 SLN360 是一款靶向 Lp(a) 的 siRNA 藥物，通過靶向干擾肝細胞內載脂蛋（a）mRNA 的翻譯，降低 L(a) 水平。

研究設計 APOLLO 是一項 I 期臨床研究，評估遞增劑量 SLN360 的耐受性和療效。該研究納入 32 名基線 Lp(a)水平 ≥ 150 nmol/L 且無 ASCVD 病史的成年受試者，采用單次遞增劑量隊列設計，四個隊列中有 6 名受試者接受單次皮下注射 SLN360（30 mg，100 mg，300 mg，600 mg）治療，2 名受試者接受安慰劑治療，隨訪 150 天，主要終點為 Lp（a）較基線的百分比變化。

研究結果 SLN360 降低 Lp(a)最高可達 98%。32 名受試者中僅有 1 名出現(xiàn)嚴重不良事件，但與 SLN360 無關，其他不良反應涉及頭痛、腹瀉、關節(jié)痛、中性粒細胞計數及 C-反應蛋白增加等。

圖3：APOLLO 研究一覽圖

藥物闡述 Vupanorsen 是一種靶向 ANGPTL3 的反義寡核苷酸（ ASO） 藥物，通過降低肝臟 ANGPTL3 蛋白合成，減少 VLDL 脂質含量及大小，并可通過限制 LDL 的產生降低 LDL-C。

研究設計 TRANSLATE-TIMI 70 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床 2b 期試驗，自 年2020 10 月至 21 年20 4 月期間通過 55 個中心納入 non-HDL-C ≥ 100 mg/dL、TG 介于 150～500 mg/dL 且接受基礎他汀治療的成年人。受試者按照區(qū)組隨機化（隨機分組比例為 2:1:1:2:1:2:2:2），分別給予安慰劑或不同劑量 Vupanorsen（每四周注射 80 mg，120 mg，160 mg，或每 2 周注射 60 mg，80 mg，120 mg，160 mg）皮下注射。主要終點為治療 24 周時 non-HDL-C 較基線的百分比變化。次要終點包括 24 周時 TG、LDL-C、ApoB 和 ANGPTL3 等其他指標較基線的百分比變化。

研究結果 在他汀類藥物作為治療基礎的高脂血癥成人中加用 Vupanorsen，與安慰劑相比，所有劑量組患者在 24 周時 non-HDL-C 水平均能顯著降低（下降范圍為 22%～27.7%），且 4 周左右開始顯效。該藥還能降低甘油三酯水平且存在劑量依賴性（每四周注射 120 mg 組下降 41.3%，而每兩周注射 160 mg 組下降 56.8%）。但對 LDL-C 和 ApoB 的影響不夠顯著。其安全性和耐受性均優(yōu)于安慰劑組。

圖 4：TRANSLATE-TIMI 70 研究結果一覽

既往小核酸藥物多集中在罕見病、腫瘤領域，而近年來在心血管疾?。ㄓ绕涫墙抵I域）的在研藥物逐漸增多。小核酸藥物從 mRNA 水平進行調控，通過靶向「中心法則」的「中間環(huán)節(jié)」——信使 RNA（mRNA）阻斷致病基因的表達，進而實現(xiàn)疾病治療。目前小核酸藥物主要包括小干擾 RNA（siRNA，雙鏈合成核苷酸）、反義寡核苷酸（ASO，單鏈合成核苷酸）等，與小分子藥物及單克隆抗體相比，小核酸藥物有其突破性優(yōu)勢^[6-8]：

小核酸藥物憑借其獨特的機制和優(yōu)勢，在目前降脂藥物前沿領域大放異彩，為心血管疾病治療帶來新的治療手段和方向，然而目前針對 siRNA 藥物研發(fā)最大的挑戰(zhàn)就是適用于不同器官所有細胞類型的藥物遞送系統(tǒng)，一旦該挑戰(zhàn)得以解決，RNAi 療法的研發(fā)將進一步面臨靶點驗證的困難^[7]。一旦突破研發(fā)瓶頸，RNAi 療法中的小核酸藥物或將成為血脂調控領域新興藥物分子類型，強力控「脂」，未來可期。

聲明：本文涉及藥物均尚未在中國大陸上市。

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項目審核：孫楠

插畫來源：灰飛不費灰

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