杭州市第一人民醫(yī)院　黃進(jìn)宇

隨著生活水平的提升和生活方式的改變，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病已成為導(dǎo)致人類(lèi)死亡的第一大慢病。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)，廣為學(xué)者們支持的包括脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、內(nèi)皮損傷-反應(yīng)學(xué)說(shuō)等等，但基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究表明最為大家公認(rèn)的首推脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)。也正因?yàn)槿绱?，近年?lái)防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展依然集中在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）領(lǐng)域。

　　遺傳學(xué)研究、流行病學(xué)研究、孟德?tīng)栯S機(jī)研究及隨機(jī)臨床試驗(yàn)等大量證據(jù)均表明：LDL-C升高是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的致病病因，降低LDL-C治療的獲益會(huì)受基線(xiàn)心血管絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)、基線(xiàn)LDL-C水平、治療絕對(duì)降幅以及治療持續(xù)時(shí)間等的影響。

　　2016年ESC血脂異常管理指南認(rèn)為調(diào)脂治療應(yīng)個(gè)體化，生活方式干預(yù)和藥物治療都十分重要。調(diào)脂目標(biāo)值的設(shè)定有利于個(gè)體化的實(shí)現(xiàn)，而且便于醫(yī)患之間的溝通。故新指南非常強(qiáng)調(diào)生活方式改善，對(duì)于低危人群，建議繼續(xù)保持良好生活方式；高危及中高危人群均需在生活方式改善的基礎(chǔ)上加用他汀治療或其他降低密度脂蛋白的治療，依據(jù)不同情況，其目標(biāo)值有所不同。指南推薦，對(duì)于CVD極高?；颊撸琇DL-C水平應(yīng)降到1.8 mmol/L以下，如不能達(dá)標(biāo)則至少降低50%，對(duì)高?；颊邞?yīng)降到2.6 mmol/L以下或降低50%，中?；颊叩哪繕?biāo)值是3.0 mmol/L以下。這樣的推薦為臨床操作的具體實(shí)施提供了明確的方案。

　　國(guó)內(nèi)外指南一致推薦他汀是ASCVD一級(jí)、二級(jí)預(yù)防的首選治療藥物，一系列大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)均證實(shí)，無(wú)論一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，他汀均能降低心血管病的發(fā)生率和死亡率。

　　2014年公布的IMPROVE-IT研究在證實(shí)膽固醇吸收抑制劑依折麥布療效方面有著重要的意義。IMPROVE-IT 研究證明，在使用他汀類(lèi)藥物的同時(shí)加用依折麥布，可以進(jìn)一步減少心血管事件的發(fā)生，并首次直接證明了非他汀類(lèi)藥物的降膽固醇效果，也說(shuō)明了更大程度降低膽固醇水平的重要意義。IMPROVE-IT 研究再次證實(shí)了膽固醇理論。同時(shí)發(fā)現(xiàn)即使LDL-C 降到 70 mg/dl 并未達(dá)到最佳療效，繼續(xù)把 LDL-C 降至 53 mg/dl，可使患者進(jìn)一步獲益。因?yàn)镮MPROVE-IT研究的結(jié)果，目前指南均把膽固醇吸收抑制劑依折麥布列為對(duì)于他汀不耐受或他汀治療不達(dá)標(biāo)患者后的治療推薦，推薦級(jí)別為IIa。

　　PCSK9抑制劑近年來(lái)陸續(xù)有一些臨床研究結(jié)果問(wèn)世。今年的ACC年會(huì)上公布的FOURIER研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究。該研究納入全球49個(gè)國(guó)家 27564 例高危穩(wěn)定明確的心血管病患者，既往存在心肌梗死（MI）、缺血性卒中或癥狀性外周動(dòng)脈疾?。≒AD）。在優(yōu)化他汀治療基礎(chǔ)上 LDL-C ≥ 70 mg/dL 或 非 HDL-C ≥ 100 mg/dL 的受試者進(jìn)行 1：1 隨機(jī)分組，分為新型PCSK9抑制劑Evolocumab （140 mg/2w或420 mg/M）和安慰劑組。主要終點(diǎn)為一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)，包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛再住院和再血管化治療。平均隨訪(fǎng)26個(gè)月。LDL-C水平從92 mg/dl降至30 mg/dl，平均降幅56 mg/dl。且療效持久而平穩(wěn)，長(zhǎng)期觀(guān)察沒(méi)有反彈。本研究主要復(fù)合終點(diǎn)與關(guān)鍵性的二級(jí)終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中）均得出陽(yáng)性結(jié)果。FOURIER試驗(yàn)的子研究EBBINGHAUS試驗(yàn)也達(dá)到了預(yù)設(shè)主要終點(diǎn)，即evolocumab治療并不會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響。但即便FOURIER研究得出陽(yáng)性結(jié)論，在短期內(nèi)也不會(huì)改變血脂異常防治的格局。在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，他汀仍是血脂異常和ASCVD防治的首選藥物。PCSK9抑制劑仍需繼續(xù)積累臨床研究證據(jù)，并且其昂貴的價(jià)格也限制了其廣泛應(yīng)用。

　　炎癥一直被認(rèn)為ASCVD發(fā)生發(fā)展的重要促進(jìn)因素，但之前相關(guān)炎癥抑制藥物臨床研究從未取得陽(yáng)性結(jié)果。在即將召開(kāi)的ESC 2017上，第一個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥假說(shuō)的有力試驗(yàn)證據(jù)將完整呈現(xiàn)。依據(jù)CANTOS三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，Canakinumab (Ilaris)，即白介素-1β抑制炎性細(xì)胞因子，是第一個(gè)可降低心梗后患者M(jìn)ACE的風(fēng)險(xiǎn)，并升高CRP水平的藥物。這項(xiàng)研究中，使用的藥物是一個(gè)完整的針對(duì)炎癥細(xì)胞因子的人單克隆抗體，并且此抗體已批準(zhǔn)用于其他自發(fā)炎癥的疾病上。諾華制藥公司宣布的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，似乎支持炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中有直接作用的假說(shuō)。CANTOS研究在6年內(nèi)完成，平均隨訪(fǎng)3.8年，包括10061例有先前心肌梗死或CRP水平2 mg/L或更高的患者。他們被隨機(jī)分配到三種劑量的Canakinumab，通過(guò)皮下注射劑給藥，或安慰劑的治療方法。完整的結(jié)果將會(huì)在即將到來(lái)的ESC 2017上發(fā)布，讓我們拭目以待。

　　在今年的ACC2017年會(huì)上現(xiàn)場(chǎng)公布了ORION-1研究Ⅱ期臨床結(jié)果，該研究為多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在探究單次/雙次注射PCSK9抑制劑Inclisiran（新型siRNA復(fù)合物）在降低LDL-C方面的療效與安全性。研究共納入501例心血管高?；颊撸ㄆ骄?2歲，35%女性），患者LDL-C >70 mg/dl（有動(dòng)脈粥樣硬化）或>100 mg/dl（無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化），且接受最大劑量的他汀治療30天以上?；颊弑浑S機(jī)分入接受單次注射（第1天）的安慰劑組，或200 mg、300 mg、500 mg的Inclisiran組；及接受兩次注射（第1天和第90天）的安慰劑組，或100 mg、200 mg、300 mg的Inclisiran組。研究的主要終點(diǎn)為，與基線(xiàn)相比時(shí)，第180天的LDL-C水平變化。持續(xù)隨訪(fǎng)180天。研究結(jié)果顯示，180天時(shí)，單次注射Inclisiran后， 200 mg組、300 mg組、500 mg組LDL-C水平分別下降27.9%、38.4％、41.9%（單次注射安慰劑組降低2.1％）；兩次注射Inclisiran后，100 mg組、200 mg組、300 mg組LDL-C水平分別下降35.5%、44.9％、52.6%（雙次注射安慰劑組降低1.8％）。其中，兩次注射300 mg Inclisiran時(shí)，LDL-C水平下降幅度最大（64 mg/dL）。并且在研究過(guò)程中，Inclisiran降膽固醇療效持久穩(wěn)定（≥8個(gè)月）。此外，Inclisiran顯示出優(yōu)越的安全性和耐受性，或可為降膽固醇治療提供新的選擇。

　　近年來(lái)，除以上臨床研究外，PCSK9抑制劑消退斑塊全球評(píng)價(jià)研究（GLAGOV）、CER-001急性冠脈綜合征動(dòng)脈粥樣硬化消退試驗(yàn)（CARAT）、家族性高乳糜微粒血癥volanesorsen研究（APPROACH）等循證研究結(jié)果也陸續(xù)公布，相信這些研究結(jié)果會(huì)進(jìn)一步改變?nèi)藗儗?duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知和治療手段的更新。