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曹豐 教授 曹豐，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師，中國人民解放軍總醫(yī)院國家臨床老年醫(yī)學(xué)研究中心常務(wù)副主任。 國家杰出青年科學(xué)基金獲得者、國家冠心病介入中青年專家、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)學(xué)組委員、全軍心血管青年委員會(huì)副主任委員，亞太心臟介入峰會(huì)（TCT-AP）、中國介入心臟病學(xué)大會(huì)（CIT）等主席團(tuán)成員。2004年12月至2007年10月在美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟科及核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行博士后及研究員工作。 發(fā)表SCI論文90余篇，獲各類國際學(xué)術(shù)會(huì)議獎(jiǎng)項(xiàng)12次，4項(xiàng)國內(nèi)外專利?！?em>Eur Heart J 》等23家SCI雜志專業(yè)審稿人?！吨腥A心血管病雜志》通訊編委、《心臟雜志》編委。參編中英文專著6部。 血脂異常和炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中扮演重要角色，那么不同炎癥水平患者應(yīng)用降脂“新秀”前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制劑的心血管獲益如何？ 近期Circulation刊發(fā)的FOURIER試驗(yàn)最新分析表明，高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平越高的患者，其心血管事件發(fā)生率也越高；不論hsCRP水平如何，應(yīng)用依洛尤單抗（瑞百安?）均能獲益，而hsCRP水平越高者，絕對(duì)心血管獲益越大。  再看FOURIER試驗(yàn)： FOURIER試驗(yàn)在2017年美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)一經(jīng)發(fā)布，備受關(guān)注。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)。共納入來自49個(gè)國家27564例既往有心肌梗死、缺血性腦卒中或癥狀性外周動(dòng)脈疾病的高危心血管病患者，其中包括1021例中國患者。 研究顯示，在優(yōu)化他汀基礎(chǔ)上，給予依洛尤單抗，可降低59%的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，15%的非高密度脂蛋白膽固醇水平和27%的Lp(a)水平，以及15%的包括心梗、腦卒中、心血管死亡、冠脈血運(yùn)重建及不穩(wěn)定心絞痛在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)。 在當(dāng)前這項(xiàng)分析依洛尤單抗在不同炎癥水平患者心血管獲益的研究中，共分析了FOURIER試驗(yàn)中27495例受試者，其中7981例基線hsCRP<1 mg/L，11177例在1~3 mg/L，8337例>3 mg/L。其中依洛尤單抗組中位hsCRP為1.7 mg/L，對(duì)照組為1.8 mg/L。  基線hsCRP水平較高，心血管事件發(fā)生率越高 研究顯示，基線hsCRP水平在<1 mg/L、1~3 mg/L和hsCRP>3 mg/L的受試者中，其主要復(fù)合終點(diǎn)（Ptrend<0.0001）和關(guān)鍵次要終點(diǎn)（Ptrend<0.0001）3年Kaplan-Meier事件率呈階梯狀上升，其中hsCRP>3 mg/L的患者最高（圖1）。
圖1 安慰對(duì)照組中不同基線hsCRP水平患者中心血管風(fēng)險(xiǎn)的差異 依洛尤單抗可使hsCRP水平最高者降低26%的主要終點(diǎn)事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 此外，不論是依洛尤單抗組還是安慰劑對(duì)照組，在48周時(shí)hsCRP水平均降低了0.2 mg/dL（-1.0~0.4）。依洛尤單抗組其主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的下降在不同hsCRP水平患者中一致（P-interactions>0.15）。 但在不同hsCRP水平患者中，應(yīng)用依洛尤單抗主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降，尤其在hsCRP>3 mg/L的人群下降最明顯，分別下降了2.6%和3.0%（圖2）。
圖2 不同hsCRP分層中，PCSK9抑制劑evolocumab組與安慰劑對(duì)照組心血管事件發(fā)生率 此外，研究還顯示，不良心血管事件發(fā)生率與LDL-C和hsCRP水平獨(dú)立相關(guān)，LDL-C和hsCRP最低的人群其心血管事件率最低。 但即使試驗(yàn)開始1個(gè)月時(shí)LDL-C水平降到很低（<20 mg/dL），在hsCRP<1 mg/L、1~3 mg/L和>3 mg/L不同層次中，校正后的3年主要終點(diǎn)事件率仍分別為9.0%，10.8%和13.1%，關(guān)鍵次要終點(diǎn)事件率分別為5.3%，6.7%和8.9%（圖3）。
圖3 不同基線hsCRP水平中，試驗(yàn)隨機(jī)化1個(gè)月時(shí)不同LDL-C水平患者主要終點(diǎn)（A）和關(guān)鍵次要終點(diǎn)（B）3年事件率的比較 PCSK9抑制劑有多種抗炎機(jī)制 研究者指出，動(dòng)脈粥樣硬化疾病的二級(jí)預(yù)防中，需把握降低LDL-C和抗炎兩條線，以降低心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)。目前這項(xiàng)研究以及之前發(fā)表的CANTOS研究均提示LDL-C和炎癥水平越低越好。 這項(xiàng)研究也不同程度支持了近期歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）動(dòng)脈粥樣硬化與血管生物學(xué)工作組發(fā)布的明確降脂治療抗炎反應(yīng)的立場文件。 該研究指出，大多數(shù)降脂治療具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，由于炎癥、脂質(zhì)水平與動(dòng)脈粥樣硬化有較強(qiáng)相關(guān)性，評(píng)估降脂治療的炎癥反應(yīng)可能有助于確定心血管病預(yù)防中降脂治療藥物的最佳劑量及種類。 該研究也分析了PCSK9抑制劑的抗炎作用機(jī)制。雖然有研究表明PCSK9抑制劑不能有效降低C反應(yīng)蛋白水平，但很多數(shù)據(jù)表明，這類藥物和其他降脂藥物一樣具有抗炎作用。而PCSK9本身就具有促炎效應(yīng)，在急性冠脈綜合征、創(chuàng)傷、敗血癥患者中水平均升高。此外，PCSK9抑制劑還可降低Lp(a)水平，抑制炎癥及氧化應(yīng)激。 來源： [1] Bohula EA, Giugliano RP, Leiter LA, et al. Inflammatory and Cholesterol Risk in the FOURIER Trial[J]. Circulation, 2018, 138(2): 131-140. [2] Tu?ón J, Badimón L, Bochaton-Piallat ML, et al. Identifying the anti-inflammatory response to lipid lowering therapy: aposition paper from the working group on atherosclerosis and vascular biology of the European Society of Cardiology[J]. Cardiovasc Res, 2019, 115(1): 10-19. 轉(zhuǎn)載：請(qǐng)標(biāo)明“中國循環(huán)雜志” |
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