 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，可以增加冠心病和卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，2019年底，ESC/EAS更新的血脂異常管理指南中，提倡在“越低越好”的降脂管理模式下，降低高危患者的心血管不良事件發(fā)生率。 ACC/AHA膽固醇管理指南建議，在極高風(fēng)險(xiǎn)患者中，使用70 mg/dl（1.8 mmol/L） 的LDL-C閾值來(lái)判斷是否需要在他汀治療中加入其他新型降脂藥物。近期，ESC/EAS更新的血脂異常管理指南，對(duì)患者的LDL-C控制水平提出更有挑戰(zhàn)性的細(xì)化目標(biāo)：
臨床應(yīng)用中，ASCVD的其他危險(xiǎn)因素（如血壓和血糖）常需要考慮，如何在水平過(guò)高導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)（促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化）與水平過(guò)低相關(guān)問(wèn)題（低血壓、低血糖）之間取得平衡。但與血壓、血糖等因素不同，LDL-C的極低水平尚未發(fā)現(xiàn)會(huì)帶來(lái)顯著的安全性問(wèn)題。 支持LDL-C強(qiáng)化降脂策略的臨床證據(jù) 圖1 降脂策略相關(guān)研究中，LDL-C納入閾值的變化 目前，作為一種新型強(qiáng)化降脂干預(yù)策略，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布/PCSK9抑制劑降低LDL-C已被證明具有顯著臨床獲益。薈萃分析結(jié)果顯示：ASCVD風(fēng)險(xiǎn)隨LDL-C水平下調(diào)穩(wěn)步降低，LDL-C每降低1.0 mmol/L可以使得相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低22%。 通過(guò)對(duì)比他汀類(lèi)藥物與安慰劑、大劑量和小劑量他汀強(qiáng)化療法、他汀單藥治療與聯(lián)合治療所帶來(lái)的臨床獲益，目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，臨床中使用降脂策略控制LDL-C水平應(yīng)該是“越低越好”。且目前尚未發(fā)現(xiàn)當(dāng)LDL-C降低至某特定水平，臨床獲益上升曲線會(huì)出現(xiàn)拐點(diǎn)，導(dǎo)致后續(xù)獲益降低。 此外，新近問(wèn)世的小干擾RNA（siRNA）藥物inclisiran以及單克隆抗體evolocumab和alirocumab，通過(guò)與他汀類(lèi)藥物的聯(lián)用，被證實(shí)可以進(jìn)一步降低了LDL-C水平。FOURIER臨床試驗(yàn)中，將接受他汀類(lèi)藥物治療且基線LDL-C水平≥1.8 mmol/L的ASCVD患者，隨機(jī)分配至evolocumab組或安慰劑組。隨訪期間（中位數(shù)2.2年），evolocumab干預(yù)組LDL-C水平降幅達(dá)59%，并使復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低15%。ODYSSEY研究同樣發(fā)現(xiàn)，alirocumab相比安慰劑使得LDL-C水平降低63%，主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低15%。 強(qiáng)化降脂導(dǎo)致的低LDL-C水平是否會(huì)帶來(lái)額外風(fēng)險(xiǎn) 藥理學(xué)相關(guān)研究顯示，LDL-C降低相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)可能來(lái)源于（1）多年來(lái)一直處于LDL-C高水平的個(gè)體，近期LDL-C水平突然降低，（2）長(zhǎng)期使用降血脂藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。但目前，他汀類(lèi)藥物依然是降脂藥物療法的基石。臨床上普遍認(rèn)為其具有良好的藥物安全性，相關(guān)副作用也可以被量化確定。并且，通過(guò)整體風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物降低ASCVD帶來(lái)的獲益遠(yuǎn)超過(guò)相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。 其他新型降脂藥物方面。FOURIER研究顯示，evolocumab干預(yù)組中，LDL-C水平<0.5 mmol/L患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)最低，且治療后不良事件發(fā)生率相比安慰劑組患者并無(wú)顯著差異。IMPROVE-IT研究在7年隨訪中也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組患者相比，他汀聯(lián)用依折麥布組中LDL-C<1.3 mmol/L的患者，包括新發(fā)糖尿病、出血性卒中或認(rèn)知功能障礙在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)顯著差異。 但值得注意的是，遺傳學(xué)研究顯示，PCSK9與HMG-CoA還原酶的基因變異可能會(huì)增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，此外薈萃研究顯示，他汀服用可能會(huì)增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，這一問(wèn)題依然值得臨床持續(xù)關(guān)注。 另外一個(gè)與降脂藥物安全性相關(guān)的重要因素是降脂藥物的作用機(jī)制。研究表明：通過(guò)上調(diào)LDL受體增加LDL清除率的藥物（如他汀類(lèi)藥物、PCSK9抑制劑、依折麥布）不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低，但使用mipomersen和lomitapide等阻斷脂蛋白產(chǎn)生過(guò)程的藥物，有可能會(huì)增加肝臟脂肪蓄積的風(fēng)險(xiǎn)。 總體來(lái)說(shuō)，迄今為止的主流研究表明，即使強(qiáng)化降脂使得LDL-C水平低于ESC/EAS推薦的目標(biāo)值，極低水平LDL-C并不會(huì)明顯增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。 強(qiáng)化降脂新時(shí)代的目標(biāo)與應(yīng)用策略 另一方面也需要認(rèn)識(shí)到，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的降幅取決于（1）LDL-C濃度降低、（2）患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)分層。所以，接受他汀治療并達(dá)到低水平LDL-C后，應(yīng)當(dāng)主要在高危患者中，考慮是否需要聯(lián)合使用新型降脂藥物，以進(jìn)一步增加臨床獲益。 此外，對(duì)于LDL-C水平非常低的患者，實(shí)驗(yàn)室檢查值可能存在一定誤差，尤其是當(dāng)其脂蛋白(a)或血漿甘油三酯水平升高時(shí)。在這類(lèi)患者中，可以考慮結(jié)合非HDL-C或載脂蛋白B指標(biāo)來(lái)判斷是否需要進(jìn)一步強(qiáng)化降脂。 總的來(lái)說(shuō)，心血管高危人群中，通過(guò)一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的協(xié)同配合，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者更好地個(gè)體化診療管理。作為ASCVD的重要危險(xiǎn)因素，通過(guò)強(qiáng)化降脂策略降低LDL-C水平，配合適當(dāng)調(diào)整飲食和生活方式，可以使得ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群得到更大獲益。 來(lái)源： Packard C, Chapman MJ, Sibartie M, Laufs U, Masana L. Intensive low-density lipoprotein cholesterol lowering in cardiovascular disease prevention: opportunities and challenges. Heart. 2021 Apr 1:heartjnl-2020-318760. doi: 10.1136/heartjnl-2020-318760. Epub ahead of print. PMID: 33795379. 作者：李玉昆 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院
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