免疫治療被譽(yù)為癌癥治療的“第三次革命”，其在晚期肺癌的治療中取得了革命性進(jìn)展，并被指南推薦為一線治療。免疫治療在早期肺癌新輔助治療中的應(yīng)用，雖越來越普遍，但因證據(jù)系統(tǒng)尚不夠成熟，臨床實(shí)踐有一定差異。

因此，40余位國內(nèi)外專家傾力合作，依據(jù)已有研究數(shù)據(jù)結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，形成了《NSCLC免疫治療新輔助治療國際專家共識》（簡稱《共識》），為胸外科醫(yī)生臨床決策提供參考?！豆沧R》英文版，已于2020年12月發(fā)表在《Translational Lung Cancer Research》?！豆沧R》共形成9條共識，以下為要點(diǎn)梳理：

共識一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者，術(shù)前可考慮免疫治療聯(lián)合含鉑雙藥化療或免疫治療單藥新輔助治療

1、對于早期NSCLC，與單純手術(shù)相比，新輔助/輔助化療均可提高總生存期，且療效相似。

2、新輔助/輔助化療毒副作用明顯，患者耐受性較差，5年生存率僅提高約5%。亟需耐受性好、更有效的新輔助和輔助治療。

3、免疫治療耐受性更好，治療相關(guān)毒性對手術(shù)切除影響較小，成為新輔助/輔助新的候選人。

4、理論上，依據(jù)PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制，腫瘤體積較大時(shí)，抗原負(fù)荷較大，T細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答更強(qiáng)。據(jù)此推斷，免疫治療新輔助將優(yōu)于輔助，為患者帶來更大生存獲益。這一觀點(diǎn)已獲動物模型研究證實(shí)。

5、多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，免疫治療單藥新輔助可發(fā)揮重要作用。Checkmate-159研究顯示，I-IIIA期可切除NSCLC患者，術(shù)前接受2個(gè)周期納武利尤單抗，安全可控，主要病理緩解率達(dá)45%，中位DFS和OS尚未達(dá)到。TOP1501研究顯示，IB-IIIA期NSCLC患者，術(shù)前接受兩個(gè)周期帕博利珠單抗，安全可控，主要病理緩解率可達(dá)28%，病理緩解≥50%的患者可達(dá)80%。LCMC3研究顯示，在IB-IIIA期(選定的IIIB期)NSCLC患者中，2個(gè)周期阿替利珠單抗新輔助治療，安全可控，主要病理緩解率可達(dá)19%，病理完全緩解率可達(dá)5%，且與PD-L1表達(dá)無關(guān)。

6、免疫治療聯(lián)合化療新輔助，有望進(jìn)一步改善總生存結(jié)果，包括病理反應(yīng)。Shu等進(jìn)行的一項(xiàng)II期研究顯示，IB-IIIA期NSCLC患者，術(shù)前接受4個(gè)周期阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑及白蛋白紫杉醇新輔助治療，安全可控，主要病理緩解率達(dá)50%，完全病理緩解率達(dá)21.4%。NADIM研究顯示，IIIA期(N2或T4N0)NSCLC患者術(shù)前接受3個(gè)周期納武利尤單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇新輔助治療，安全可控，主要病理緩解率高達(dá)83%，完全病理緩解率高達(dá)71%，90%的患者實(shí)現(xiàn)降級。

共識二：免疫治療新輔助治療暫無明確療效預(yù)測標(biāo)志物，無須用標(biāo)志物來指導(dǎo)用藥，有EGFR /ALK突變等療效負(fù)性因素時(shí)，謹(jǐn)慎使用

1、PD-L1：對于晚期NSCLC患者，目前證據(jù)最充分的是PD-L1。EYNOTE-024、KEYNOTE-042分別表明，PD-L1高表達(dá)或PD-L1陽性患者，帕博利珠單抗單藥優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，且PD-L1表達(dá)越高，獲益越明顯?；诖?，各大指南均推薦，將PD-L1作為驅(qū)動基因陰性NSCLC患者免疫治療的伴隨診斷。IMPOWER110研究也表明，PD-L1高表達(dá)（TC3/IC3）驅(qū)動基因陰性患者，阿替利珠單藥優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。

2、MSI-H：KEYNOTE-016、KEYNOTE-164、KEYNOTE-012、KEYNOTE-028及KEYNOTE-158部分結(jié)果表明，MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷實(shí)體瘤患者，帕博利珠單抗單藥客觀緩解率達(dá)39.6%，基于此，首個(gè)基于生物標(biāo)志物的泛癌種適應(yīng)證獲批，即FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療后病情進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷實(shí)體瘤患者。

3、TMB：為免疫治療潛在生物標(biāo)記物。但是，KEYNOTE-042、KEYNOTE-189、Checkmate-227研究均表明，無論免疫治療單藥還是聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC，TMB均無法有效預(yù)測療效。但是KEYNOTE-158表明，既往治療后進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性患者，高TMB患者帕博利珠單抗的療效明顯優(yōu)于TMB低患者?；诖?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥治療既往治療后病情進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性的高TMB實(shí)體瘤。

4、不同于晚期NSCLC研究證據(jù)頗多的現(xiàn)狀，早期NSCLC免疫治療尚在探索中，生物標(biāo)記物也在探索中，已有研究均為I/II期小規(guī)模研究，包括PD-L1、TMB在內(nèi)的生物標(biāo)記物作用尚不明確，仍需進(jìn)一步探索。

5、對于GFR突變或ALK重排晚期NSCLC患者，多數(shù)研究顯示，相對于化療，或在靶向治療基礎(chǔ)上添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑，均不能帶來生存獲益。

6、STK11突變，無論是作為預(yù)后因素還是療效預(yù)測標(biāo)記物，作用都尚不明確。

共識三：免疫治療新輔助治療推薦2～4個(gè)周期，每2周期復(fù)查評估后制定后續(xù)治療方案

1、確定新輔助免疫治療周期至關(guān)重要。周期太短，免疫治療可能尚未發(fā)揮作用；周期太長，腫瘤可能進(jìn)展從而失去手術(shù)機(jī)會。

2、臨床前研究表明，免疫治療新輔助的療效，原發(fā)腫瘤仍存在似乎很重要，與腫瘤切除時(shí)間密切相關(guān)。

3、目前，早期NSCLC新輔助免疫治療研究均為I/II期研究，尚無大規(guī)模III期結(jié)果。Checkmate159、LCMC3、TOP1501等研究，免疫治療單藥新輔助治療均為2個(gè)周期，第一個(gè)周期后的28～56天開展手術(shù)。

4、免疫聯(lián)合化療（NADIM、NCT02716038）或雙免療（NEOSTAR）新輔助治療，均為3～4個(gè)周期，多在治療結(jié)束后3～7周手術(shù)。

共識四：優(yōu)選PET-CT評估免疫治療新輔助治療的獲益，可結(jié)合腫瘤標(biāo)志物或ctDNA負(fù)荷進(jìn)行評估

1、通常用CT評估治療后腫瘤縮小程度（客觀緩解率）。

2、然而，約41%～45%的患者組織病理學(xué)反應(yīng)與CT評估不相符。腫瘤的炎性、間質(zhì)或纖維化成分的改變，可能會影響CT結(jié)果，導(dǎo)致CT無法準(zhǔn)確預(yù)測新輔助治療后的組織病理學(xué)反應(yīng)。

3、PET-CT評估新輔助治療可能更具優(yōu)勢。腫瘤攝取FDG與癌組織增殖活性和剩余活癌細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。多項(xiàng)研究亦表明，PET-CT可以有效評估新輔助治療的療效，或與預(yù)后改善相關(guān)。多項(xiàng)研究報(bào)道，影像學(xué)結(jié)合腫瘤標(biāo)記物或ctDNA，可能與預(yù)后改善相關(guān)。

共識五：末次免疫治療新輔助治療結(jié)束4～6周后，可開展手術(shù)

1、確定免疫治療新輔助治療后的手術(shù)時(shí)機(jī)，很重要。太早手術(shù)，可能引起嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥，延遲手術(shù)則可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

2、但是，確定最佳手術(shù)時(shí)機(jī)面臨挑戰(zhàn)，一個(gè)重要的考量因素是，依據(jù)T細(xì)胞擴(kuò)增周期和效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)的時(shí)間，確定何時(shí)手術(shù)對抗腫瘤免疫影響最小。近期的研究表明，通過氘標(biāo)記，有可能測量隨著時(shí)間推移的人類抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

3、雖然目前早期NSCLC免疫治療新輔助治療研究均為I/II期，也可參考。Checkmate159、LCMC3、TOP1501等研究，免疫治療單藥新輔助治療均為2個(gè)周期，第一個(gè)周期后28～56天手術(shù)，即免疫治療結(jié)束后的1～5周。免疫治療聯(lián)合化療（NADIM、NCT02716038）或雙免治療（NEOSTAR）新輔助治療，均為3～4個(gè)周期，免疫新輔助治療結(jié)束后3～7周手術(shù)。

共識六：免疫治療新輔助治療影響手術(shù)操作難度及安全性，暫無相關(guān)證據(jù)，但須提防罕見風(fēng)險(xiǎn)

1、多項(xiàng)臨床研究顯示，放療或化療新輔助后手術(shù)安全可控，但是可能會導(dǎo)致組織粘連，增加手術(shù)難度。因此有人擔(dān)心，免疫治療新輔助也有類似情況。

2、目前免疫治療單藥新輔助治療的I/II期研顯示，任何級別不良反應(yīng)發(fā)生率約57%，3級以上為4.5%～8%，擇期手術(shù)完成率78%～100%，與既往化療及放療新輔助的數(shù)據(jù)相似。

3、NEOSTAR研究則顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑新輔助對手術(shù)切除率和手術(shù)復(fù)雜性影響較小，對圍手術(shù)期預(yù)后無不良影響。

共識七：新輔助免疫治療術(shù)后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)生評估及報(bào)告病理緩解情況，包括主要病理緩解（mPR）率、完全病理緩解（pCR）率

1、1997年，Junker及其同事提出了病理反應(yīng)三級分級系統(tǒng)：I級（無或僅輕度腫瘤消退)、IIA級(腫瘤明顯消退但不完全，存活腫瘤組織10%以上)、IIB級(存活腫瘤組織小于10%)和III級(無存活腫瘤組織，腫瘤完全消退)。IIB級和III級患者的生存期遠(yuǎn)長于I級或IIA級患者。

2、隨后作者改進(jìn)了腫瘤消退分級標(biāo)準(zhǔn)， I級定義為腫瘤無消退或僅為自發(fā)消退，II級定義為治療誘導(dǎo)腫瘤消退，IIA為殘留腫瘤細(xì)胞超過10%，IIB為殘留腫瘤細(xì)胞小于10%，III級定義為腫瘤完全消退。除了完全切除腫瘤外，治療誘導(dǎo)的腫瘤消退，殘留存活腫瘤組織僅10%對于改善長期結(jié)果至關(guān)重要。

3、對于新輔助化療，肺鱗癌的反應(yīng)明顯好于腺癌，存活腫瘤組織的中位數(shù)百分比分別為40%和60%，主要病理緩解的臨界值分別為26%和12%。2017年美國病理學(xué)家學(xué)會仍推薦mPR可以作為肺癌新輔助治療臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)。

4、免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于NSCLC新輔助治療時(shí)間尚短，目前結(jié)果多來源于I/II 期臨床試驗(yàn)。免疫治療單藥新輔助的mPR在19%～45%之間，免疫+新輔助mPR波動在33%～83%。

5、盡管未經(jīng)III期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，仍可觀察到mPR率及手術(shù)切除率較高。

共識八：免疫治療新輔助后非進(jìn)展患者，術(shù)后可維持免疫治療一年

1、我國CSCO指南推薦，PD-L1陽性驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC，帕博利珠單抗單藥治療至疾病進(jìn)展，或單藥治療至35周期（2年）停藥；無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)，驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC，帕博利珠單抗聯(lián)合化療4個(gè)周期后，帕博利珠單抗單藥治療至31個(gè)周期（2年）。

2、CSCO指南推薦，對于III期不可切除NSCLC患者，同期放化療后，可度伐利尤單抗維持治療1年。

共識九：不可切除的局部晚期NSCLC，可嘗試免疫治療和/或化療誘導(dǎo)降期后，重新評估手術(shù)可能性

1、針對這部分患者誘導(dǎo)治療后可否手術(shù)，爭議較多，尚無明確推薦。

2、盡管免疫治療新輔助研究尚不充分，但NADIM研究表明，對于III期（N2或T4N0/N1）患者，術(shù)前納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療4個(gè)周期，降期率可達(dá)90.2%，擇期手術(shù)率達(dá)89.1%，mPR率更是高達(dá)83%，表明該部分患者免疫治療聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療可能轉(zhuǎn)換為長期生存獲益。

（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：常路）

references

Expert consensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer

http://tlcr./article/view/47667/html