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毫無疑問，免疫治療，尤其是PD-1抗體類藥物，是抗癌藥物的革命性突破。目前，從中受益最大，數(shù)據(jù)最多的是晚期患者，不少人使用后獲得了良好效果，實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存，甚至臨床治愈。早期患者使用PD-1免疫治療，有三種可能的選擇：手術(shù)前使用（新輔助療法），手術(shù)后使用（輔助療法），圍手術(shù)期使用（新輔助療法+輔助療法）。其中新輔助免疫治療，有可能幫助提高治療的整體效果，最近備受關(guān)注，相關(guān)試驗(yàn)和數(shù)據(jù)也開始多起來。當(dāng)然，具體怎么用最好，性價(jià)比最高，只有客觀研究數(shù)據(jù)，才能給我們帶來答案。今天我們分享一例圍手術(shù)期使用（新輔助療法+輔助療法）的病例，并通過10個(gè)問答，希望對(duì)大伙有點(diǎn)參考意義。
患者，男，55歲（身高168cm，體重57kg）。患者半月余前因咳嗽、咳咯血伴乏力在我科住院治療，住院期間查肺部CT提示右肺上葉后段支氣管閉塞伴右肺占位，腫瘤考慮，伴遠(yuǎn)端阻塞性肺炎，右肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大。查PET-CT提示右肺上葉近右肺門團(tuán)片狀軟組織密度影伴FDG代謝增高、考慮腫瘤，縱膈內(nèi)（上氣管右旁、上腔靜脈后）腫大淋巴結(jié)影伴FDG代謝增高、考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶；余全身（包括腦）未見明顯異常增殖灶。排除相關(guān)禁忌癥后于2020-4-24行支氣管鏡檢查，右上葉開口新生物組織活檢提示肺鱗癌。為進(jìn)一步診治，于2020年5月8日入院。 患者既往體質(zhì)良好。無高血壓史、糖尿病史、心臟病史、腎病史；無肺結(jié)核史、病毒性肝炎史、其他傳染病史；否認(rèn)食物藥物過敏史；無手術(shù)史；無外傷史；無輸血史；無中毒史；無長(zhǎng)期用藥史；無可能成癮藥物。有飲酒習(xí)慣，飲白酒，每天100ml，已飲30年，未戒。有吸煙習(xí)慣，吸煙草，每天30支，已吸40年，未戒。 入院查體：T36.8℃，P 82次/分，R 16次/分，B123/94mmHg，SPO2 98%。神志清，精神軟，呼吸平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未及腫大，氣管居中，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性羅音，心律齊，未聞及明顯病理性雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。
2020-4-29胸部增強(qiáng)CT：右肺上葉后段支氣管閉塞伴右肺占位（3.8x7.5cm），腫瘤考慮，伴遠(yuǎn)端阻塞性肺炎，右肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大。2020-04-27組織活檢（右上葉開口）：鱗狀細(xì)胞癌，癌細(xì)胞示TTF-1（-），NapsinA （-）， CK5/6 （+）， P40 （+），Syn （-）。
入院診斷：肺癌（右上肺 鱗癌 cT4N2M0，IIIb期） 治療思路：患者肺鱗癌IIIB期，目前無手術(shù)治療指征。擬先行新輔助治療，2周期后評(píng)估療效，若具有手術(shù)指征，再行肺癌根治術(shù)，術(shù)后繼續(xù)行輔助治療。 患者一般情況可，無明顯不適。查體同前。輔助檢查：三大常規(guī)、肝腎功能（肌酐 98umol/L）、凝血功能、肌鈣蛋白、心肌酶譜、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、甲乙丙丁戊肝檢查均未見明顯異常。心電圖提示竇性心動(dòng)過緩、T波改變。 治療方案：白蛋白紫杉醇（400mg D1）+ 卡鉑（500mg D1）+ 替雷利珠單抗（200mg D1）”方案治療，輔以泮托拉唑（40mg）護(hù)胃、帕洛諾司瓊（0.25mg）止吐治療。 2020-05-11 患者第一次化療后第二天，無胸悶胸痛、無咳嗽咳痰、無氣急等不適?；颊咭话闱闆r可，第一次出院。 出院帶藥：人粒細(xì)胞刺激因子100ug*1支，1支皮下注射 5.12使用 患者一般情況可，無明顯不適。查體同前。 2020-06-06（第二次新輔助治療） 患者一般情況可，無明顯不適。輔助檢查：三大常規(guī)、肝腎功能（肌酐 79umol/L）、凝血功能、肌鈣蛋白、心肌酶譜、腫瘤標(biāo)志物、甲乙丙丁戊肝檢查均未見明顯異常。甲狀腺功能，游離甲狀腺素34.71pmol/L↑、促甲狀腺素0.014 pmol/L↓。心電圖提示竇性心率、T波改變。 藥物治療：1.甲狀腺功能亢進(jìn)、無心慌、大汗等癥狀，考慮為免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)，為短暫的反應(yīng)，暫不予處理。2.繼續(xù)“白蛋白紫杉醇（400mg D1）+ 卡鉑（500mg D1）+ 替雷利珠單抗（200mg D1）”方案治療，輔以泮托拉唑（40mg）護(hù)胃、帕洛諾司瓊（0.25mg）止吐治療。 患者化療后一般情況可，于2020-07-08出院。 2020-06-29（第三次入院，療效評(píng)估）患者一般情況可，無咳嗽咳痰，無胸悶胸痛，無氣促等不適。查體同前。 2020-07-02 患者一般情況可，未訴明顯不適。輔助檢查：本次查三大常規(guī)、肝腎功能（肌酐 79umol/L）、凝血功能、肌鈣蛋白、心肌酶譜、腫瘤標(biāo)志物、甲乙丙丁戊肝檢查均未見明顯異常。甲狀腺功能，游離甲狀腺素14.59pmol/L、促甲狀腺素0.005pmol/L↓。心電圖正常。肺功能：通氣功能正常，一氧化碳彌散功能中度下降，F(xiàn)EV1%pred 99%，F(xiàn)EV1/FVC% 83.4。2020-07-02胸部增強(qiáng)CT：右肺上葉肺癌治療后（ 3.9x2.8m ），遠(yuǎn)端少許阻塞性炎癥，右肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大，對(duì)比2020-04-29CT片病灶及遠(yuǎn)端炎癥范圍縮小。治療療效評(píng)估為PR，外科會(huì)診評(píng)估考慮該患者可行手術(shù)治療，今日出院。 2020-07-10（第四次入院，外科手術(shù)）患者一般情況可，無咳嗽咳痰，無胸悶胸痛，無氣促等不適。 2020-07-13 患者今日在全麻下行“VATS下右肺癌根治術(shù)”。術(shù)中所見：右肺上葉可及腫塊，大小約4cm，質(zhì)硬，邊界不清，活動(dòng)度查，剖面呈魚肉樣。肺門可見多發(fā)質(zhì)硬腫大淋巴結(jié)。予完整切除右肺上葉，送術(shù)中冰凍病理提示：冰凍取材一塊，（右上葉）肺組織內(nèi)局灶纖維組織增生，伴肺泡腔內(nèi)見泡沫細(xì)胞，間質(zhì)見較多慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，支氣管切緣未見惡征。待常規(guī)石蠟多取材明確診斷。予縱隔淋巴結(jié)清掃，手術(shù)順利。術(shù)后患者恢復(fù)可，于2020-07-21出院。 2020-08-13（第五次入院，術(shù)后治療）患者無咳嗽咳痰、無胸悶胸痛、無氣促等不適。 2020-08-15（第一次術(shù)后輔助治療） 患者一般情況可，未訴明顯不適。輔助檢查：本次入院查腎功能，肌酐108umol/L↑；血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 3.7×10E9/L↓，粒細(xì)胞1.6×10E9/L↓，血紅蛋白 126g/L，血小板計(jì)數(shù)142×10E9/L；另外尿常規(guī)、肝功能、凝血功能、肌鈣蛋白、腫瘤標(biāo)志物均未見明顯異常。彩超未見明顯異常。2020-07-15術(shù)后病理：右肺上葉大體類型，中央型腫瘤大?。?.7x0.6cm（腫瘤鏡下殘留大小），組織學(xué)類型：中分化鱗狀細(xì)胞癌，切緣：支氣管切緣陰性，浸潤(rùn)深度：未累犯肺膜，轉(zhuǎn)移情況：自檢支氣管旁淋巴結(jié)5枚未見癌轉(zhuǎn)移。（11組）淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌（1/7），（2、4、7、8、10、12組）淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（分別為0/13、0/9、0/5、01/、0/1）。 當(dāng)前診斷：1..肺癌（右上肺鱗癌術(shù)后 pT1aN1M0，IIb期） 2.腎功能不全 3.骨髓抑制（I度）白細(xì)胞減少 藥物治療：繼續(xù)“白蛋白紫杉醇（400mg D1）+ 卡鉑（400mg D1）+ 替雷利珠單抗（200mg D1）”方案治療，輔以泮托拉唑（40mg）護(hù)胃、帕洛諾司瓊（0.25mg）止吐治療。 患者化療后一般情況可，于2020-08-17出院。 2020-08-17 患者術(shù)后第一次化療后第二天，無胸悶胸痛、無咳嗽咳痰、無氣急等不適。患者一般情況可，第五次出院。 出院帶藥：人粒細(xì)胞刺激因子100ug*1支，1支皮下注射 8.18使用 問題1：新輔助化療VS單純手術(shù)有何優(yōu)勢(shì)？ 2014年，NSCLC薈萃分析協(xié)作組發(fā)表在《Lancet》雜志上的一篇以單個(gè)患者數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的meta分析文章，共納入了包括2,385例NSCLC患者的15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示NSCLC新輔助化療對(duì)比單純手術(shù)生存獲益顯著，相對(duì)的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%（HR=0.87, 95%CI :0.78-0.96, P=0.007），絕對(duì)5年生存獲益大約在5%（從40%提高到45%）。Ib期-IIIa期患者無復(fù)發(fā)生存率（HR=0.85, P=0.002）以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間（HR=0.69,P<0.000,1）均顯著提高，同時(shí)局部復(fù)發(fā)的時(shí)間也有延長(zhǎng)趨勢(shì)（HR=0.88, P=0.20），但沒有統(tǒng)計(jì)差異。這項(xiàng)研究肯定了新輔助化療在可手術(shù)切除NSCLC患者綜合治療中的重要地位。 NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperativechemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review andmeta-analysis of individual participant data. Lancet, 2014, 383(9928):1561-1571. 問題2：以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1或PD-L1單抗）為基礎(chǔ)的新輔助治療目前主要有哪幾種方案？ CheckMate159研究：是免疫治療在NSCLC新輔助治療領(lǐng)域開展最早的研究，納入22例可手術(shù)切除的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者，給予Nivolumab（Nivo）3 mg/kg治療，每2周靜脈給藥1次，共治療2次，計(jì)劃在第1次給藥約4周后進(jìn)行手術(shù)。研究的主要終點(diǎn)是安全性和可行性。在接受切除手術(shù)的20例患者中，8例（40%）患者在新輔助治療后病理分期降級(jí)。病理學(xué)顯著緩解率為45%，18個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存率為73%。 LCMC3研究：阿特珠單抗新輔助治療早期非小細(xì)胞肺癌的多中心試驗(yàn)，可切除的ⅠB-ⅢB期NSCLC的患者接受2個(gè)周期的阿特珠單抗（ 1200mg，第1、22天）后手術(shù)。截止2019年9月，101例患者的數(shù)據(jù)分析顯示，11%為1B期，46%為Ⅲ期；95%的患者完成了2個(gè)周期的治療，其余完成了1個(gè)周期的治療；89%完成了手術(shù)。完成手術(shù)的90例患者中，12月DFS率為89%，1B期、Ⅱ期、Ⅲ期分別為90%、90%、87%。MPR（大病理緩解，可視腫瘤細(xì)胞不到10%）率為18%，4 例達(dá)到pCR（pathologicalcomplete response，病理完全緩解）。 NEOSTAR 研究：針對(duì)納入44例Ⅰ-ⅢA （單站N2）期的可切除NSCLC 患者，隨機(jī)接受納武利尤單抗或納武利尤單抗+伊匹木單抗作為新輔助治療，MPR率為24%（其中N+I效果更好MPR率達(dá)44%），pCR 率為15%。 NADIM研究：納入46例可切除的ⅢA（N2）期NSCLC 患者，給予3周期的化療（紫杉醇+卡鉑）聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療，30例完成手術(shù)，術(shù)后納武利尤單抗輔助治療1 年。pCR率為71.4%，MPR 率為85.36%，降期率為93%，18 月PFS 和OS 分別達(dá)到了81%和91%。 問題3：在患者可耐受情況下，為何優(yōu)選免疫方案進(jìn)行新輔助治療？ 早期NSCLC新輔助化療的完全病理緩解率（pCR）只有4%，病理緩解（MPR）20%，而CheckMate159證明免疫治療能帶來更大的獲益（pCR 15%/MPR 45%），這為免疫治療在NSCLC新輔助治療領(lǐng)域提供了證據(jù)。 問題4：免疫方案的新輔助化療，需要進(jìn)行幾個(gè)周期？ 《NCCN臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌2020.6版》對(duì)化療新輔助的推薦周期為4個(gè)，而對(duì)免疫新輔助治療尚未進(jìn)行推薦。CheckMate159、NADIM兩個(gè)研究均以納武單抗為基礎(chǔ)，進(jìn)行2-3周期新輔助治療療效均不錯(cuò)【CheckMate159研究為術(shù)前2周期納武單抗新輔助治療，病理學(xué)顯著緩解率為45%，18個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存率為73%。NADIM研究為術(shù)前3周期的化療（紫杉醇+卡鉑）聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療，pCR率為71.4%，MPR 率為85.36%，降期率為93%，18 月PFS 和OS 分別達(dá)到了81%和91%?！?。目前臨床實(shí)踐中，免疫新輔助治療多給予2-3個(gè)周期，這可在保證化療療效的同時(shí)不過度影響患者的體質(zhì)及免疫力，增加手術(shù)耐受性并減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。 問題5：免疫治療開始前，需要進(jìn)行哪些評(píng)估？ 1. 在每次免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療前和治療后定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，以評(píng)估器官功能(例如，生化全套；腎、肝、甲狀腺、胰腺)。 2. 體格檢查將包括監(jiān)測(cè)器官功能(例如，心臟、肺、神經(jīng)、皮膚)。 3. 評(píng)估體重的明顯變化，因?yàn)檫@可能表明體液平衡異常。 問題6：患者右肺占位（3.8x7.5cm，T4），新輔助治療后腫塊縮小至約4cm（T2），為何術(shù)后分期卻是T1？ 首先需要區(qū)分兩個(gè)指標(biāo)：主要病理緩解率”（MPR）、客觀緩解率（ORR）?？陀^響應(yīng)率（ORR）描述的是用藥后出現(xiàn)腫瘤縮小這部分患者的比例。ORR是描述常規(guī)化療藥和靶向藥有效性的重要指標(biāo)，因?yàn)檫@些藥物是直接針對(duì)癌細(xì)胞的，一旦起效，腫瘤就會(huì)縮小。 免疫治療則是通過激活免疫細(xì)胞的方式“剿滅”癌細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞被增多的免疫細(xì)胞所替代。光看CT的話，“腫瘤”可能不僅沒縮小，可能還會(huì)變大，產(chǎn)生一種疾病發(fā)生“進(jìn)展”的錯(cuò)覺。影像學(xué)判斷ORR不好使了，醫(yī)生們只好通過顯微鏡來判斷療效。通過病理醫(yī)生在手術(shù)切除的“腫瘤組織”里尋找殘存的癌細(xì)胞，如果沒發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，或者腫瘤細(xì)胞數(shù)＜10%，就視為主要病理緩解。臨床研究NEOSTAR證實(shí)了MPR比ORR更有意義。在達(dá)到“主要病理緩解”（MPR）的患者中，僅60%在影像上看起來原發(fā)灶“縮小”了，“客觀響應(yīng)率”（ORR）會(huì)嚴(yán)重低估免疫治療的效果。 本例患者，術(shù)后病理腫瘤鏡下殘留大?。?.7x0.6cm，故T分期應(yīng)該是T1。 問題7：腫瘤治療常見不良反應(yīng)如何分級(jí)？ 近年來，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部（NCI）的不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）得到廣泛應(yīng)用，臨床主要依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。問題8：患者化療期間，如何選擇嘔吐預(yù)防方案？ 按照《NCCN臨床實(shí)踐指南：止吐2020.2版》致吐潛能分為：高致吐風(fēng)險(xiǎn)（嘔吐頻率＞90%）、中止吐風(fēng)險(xiǎn)（30-90%）、低致吐風(fēng)險(xiǎn)（10-30%）、最低致吐風(fēng)險(xiǎn)（＜10%）。 高致吐風(fēng)險(xiǎn)的腸外化療藥-嘔吐的預(yù)防：“奧氮平 + NK1RA +5-HT3RA + 地塞米松”或“奧氮平 + 帕洛諾司瓊 + 地塞米松”；中致吐風(fēng)險(xiǎn)的腸外化療藥-嘔吐的預(yù)防：“5-HT3RA + 地塞米松”或“NK1RA + 5-HT3RA +地塞米松”或“奧氮平 + 帕洛諾司瓊 + 地塞米松”；低致吐風(fēng)險(xiǎn)的腸外化療藥-嘔吐的預(yù)防：對(duì)于需要多日化療的方案，每日可重復(fù)以下給藥，地塞米松/甲氧氯普胺/丙咪嗪/5-HT3RA；最低致吐風(fēng)險(xiǎn)的腸外化療藥，無需常規(guī)預(yù)防嘔吐。 本患者新輔助治療方案為“卡鉑 + 白蛋白紫杉醇 + 替雷利珠單抗”，其中卡鉑AUC＞4為高致吐風(fēng)險(xiǎn)，白蛋白紫杉醇為低致吐風(fēng)險(xiǎn)，PD-1/PD-L1單抗為最低致吐風(fēng)險(xiǎn)。嘔吐預(yù)防方案應(yīng)該選擇“奧氮平 + NK1RA +5-HT3RA + 地塞米松”或“奧氮平 + 帕洛諾司瓊 + 地塞米松”，但在臨床實(shí)踐中考慮個(gè)體差異、經(jīng)濟(jì)、藥物相互影響等，不一定都會(huì)采用指南推薦的多聯(lián)方案。本患者免疫治療，按照《NCCN臨床實(shí)踐指南：免疫治療相關(guān)毒性的管理2020.1版》不推薦免疫治療期間給予潑尼松＞10mg/日或等效劑量，并考慮到患者首次化療，先給予帕洛諾司瓊單藥預(yù)防嘔吐，根據(jù)患者情況隨時(shí)調(diào)整方案。患者化療期間以及化療后，均未訴明顯惡心、嘔吐等不適，故繼續(xù)采用帕洛諾司瓊單藥預(yù)防致吐。 問題9：患者化療期間，如何預(yù)防中性粒細(xì)胞減少？ 化療藥物常會(huì)引起骨髓抑制，《NCCN臨床實(shí)踐指南：造血生長(zhǎng)因子2020.2版》指出需要根據(jù)引起發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥總體風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防，總體為高風(fēng)險(xiǎn)（＞20%）需要常規(guī)使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），中風(fēng)險(xiǎn)（10-20%）根據(jù)患者風(fēng)險(xiǎn)因素[當(dāng)具有1個(gè)及以上風(fēng)險(xiǎn)因素需要考慮使用G-CSF]考慮G-CSF應(yīng)用，低風(fēng)險(xiǎn)（＜10%）不用G-CSF。 非小細(xì)胞肺癌化療方案（順鉑/紫杉醇、順鉑/長(zhǎng)春瑞濱、順鉑/多西他賽、順鉑/依托泊苷、卡鉑/紫杉醇、多西他賽）具有導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥中等風(fēng)險(xiǎn)，本患者需要多次進(jìn)行“卡鉑+白蛋白紫杉醇化療聯(lián)合替雷利珠單抗免疫治療”為風(fēng)險(xiǎn)因素，需要考慮進(jìn)行粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）一級(jí)預(yù)防。 中性粒細(xì)胞減少癥預(yù)防給藥方案：在骨髓抑制性化療結(jié)束后第二天或至多3-4天時(shí)開始使用并且治療時(shí)間貫穿中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)跨過最低點(diǎn)后恢復(fù)的整個(gè)過程?？紤]到本化療方案為中等風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，化療結(jié)束后2-4天注射1-2支人粒細(xì)胞刺激因子100ug*1支，出院后每周復(fù)查血常規(guī)以便及時(shí)調(diào)整用藥方案。 問題10：患者出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，如何處理？ 目前研究的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)可能的機(jī)制有：1、體內(nèi)免疫細(xì)胞過度活躍；2、促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子增多，3、自身免疫抗體增多等。那么根據(jù)這些機(jī)制，我們其實(shí)可以推測(cè)出除了腫瘤外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑最喜歡攻擊人體的哪些重要器官。根據(jù)機(jī)制，皮膚、消化道、肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟、腎臟等是比較容易出現(xiàn)不良反應(yīng)的臟器。 患者在免疫治療前，檢查甲狀腺功能正常，第二次治療前復(fù)查甲狀腺功能，游離甲狀腺素34.71pmol/L↑、促甲狀腺素0.014 pmol/L↓。首先考慮免疫治療引起的ADR，《NCCN臨床實(shí)踐指南：免疫治療相關(guān)毒性的管理2020.1版》內(nèi)分泌毒性甲狀腺章節(jié)指出，血生化升高或降低，但無臨床癥狀，可以繼續(xù)免疫治療，不需要處理?；颊叩谌沃委熐皬?fù)查甲狀腺功能，游離甲狀腺素14.59pmol/L、促甲狀腺素0.005pmol/L↓，繼續(xù)監(jiān)測(cè)。
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